张 磊，王艳霞

（1．西安杨森制药有限公司注册事务部，北京 100025； 2．沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016）

药物研发与各种宏观、微观的环境因素联系紧密，受国家政策的影响和技术资源投入的制约，是一个国家制药产业创新能力的综合体现。近年来，创新药物的研发难度不断提高，上市数量不断减少。笔者介绍了全球创新药物研发现状和趋势，并就重点研发领域和趋势进行了总结和分析，以期为国内同行提供参考。

1 全球药品市场状况和研发格局悄然变化

1．1 欧美依然全球领先

当前，欧美仍为全球主要的医药市场。2011年，世界医药市场以出厂价计算的药品市场价值约为8 555亿美元，其中美国和加拿大占41．8%，欧洲占26．8%，非洲、亚洲（不包括日本）和澳大利亚占13．7%，日本占12．0%，拉丁美洲占5．7%[1]。2011年，世界排名前15位的制药企业按地理区域划分，欧洲5个，美国8个，日本1个，其他地区1个[2]。

美国是世界最主要的新药研发国。根据IMS的数据，2006年至2010年间上市新药销售额，美国市场占56%，欧洲市场占24%，日本占12%，其他占6%，新兴市场占2%。2007年至2011年上市的新化学或生物学实体共计149个，其中美国65个，欧洲52个，日本20个，其他国家12个。根据美国Tufts药品研发研究中心的数据，2005年至2007年全球获批上市的新药有75%是在美国。从时间和区域层面，首次上市的新活性成分（NAS）中美国所占的比例遥遥领先[3]。自1992年以来，美国上市的NAS数量呈持续快速增长趋势，1995年一度达到70%；近10年虽增速减缓，但仍保持着领先地位，2011年为60%左右。而从区域来看，近10年来，各地区上市NAS数量占全球的比例，美国仍稳居领先地位。2002年至2011年，这个比例美国的平均值是52．7%，而次之的欧洲为22%。尤其是2011年，在欧洲和日本都下降的情况下，美国强劲增长并达到64%，欧洲仅为12%。

1．2 新兴市场增长迅速

IMS所指的新兴市场是医药市场高速发展的17个国家，包括阿根廷、巴西、中国、埃及、印度、印度尼西亚、墨西哥、巴基斯坦、波兰、罗马尼亚、俄罗斯、南非、泰国、土耳其、委内瑞拉、越南和乌克兰。其中，巴西、中国和印度等新兴国家经济体发展迅速，吸引研发活动和投资行为的转移。2010年至2011年，巴西和中国市场增长都超过20%，2010年分别为20．1%和21．9%，2011年分别为20．0%和21．9%；相比之下，同期欧洲市场增长仅为1．8%和2．6%，美国为 3．3% 和 3．6%[4]。

近年来，各国纷纷通过在新兴市场设立研发中心、与合同研发组织（CRO）合作等方式，将药品部分研发工作的地点向新兴市场转移。前述情况导致欧洲研发地点数量减少，亚洲研发地点增多。2001年至2006年，跨国制药企业在欧洲开设2个研发地点，关闭18个；美国开设6个研发地点，关闭5个；亚洲开设14个研发地点，关闭1个。此外，在研发中心方面，世界各大制药公司纷纷在境外设立研发机构。美国近30%的新药研发活动在境外进行，阿斯利康公司在5个国家设有9个研发机构，罗氏公司在6个国家设有17个研发机构，葛兰素史克公司在7个国家设有24个研发机构[5]。

2 新药研发投入产出比降低且难度逐渐增大

2．1 新药研发投入产出比降低

根据一项来自50个大型制药企业的调查研究，6个候选药物中只有1个能进入临床试验并最终获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，甚至还有许多新药在Ⅲ期临床试验中才被发现无效。从最初发现到最后上市，需要10～15年的时间。而这小部分的上市药物中，10个中仅有2个的市场回报与研发投入持平或超过研发投入。

单个新药的研发成本（包括研究过程中筛选无效所花费的费用）也在不断上升。19世纪70年代新药研发成本为1．4亿美元，80年代中期是3．2亿美元，90年代后期达到8亿美元；而20世纪早期是12亿美元，2006年则高达13．18亿美元，约为19世纪70年代的10倍。全球药品研发费用也呈上升趋势，由2004年的476亿美元持续增长，到2009年为659亿美元，2010年为674亿美元。美国国内制药企业研发费用自1980年以来持续增长，由20亿美元，到2007年增长为479亿美元。虽然近5年有微小波动，但仍保持在500亿美元上下，整体趋势上升。自1992年以来，美国药物研发与制造商协会（PhRMA）成员研发投入占销售额的比重维持在18%以上，2010年高达22%，2011年略有下降，为21．1%[6]。近年来欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）成员制药企业研发投入占销售额的比重均在17%以上。

近年来，新药上市的速度明显放缓。2001年以来，全球平均每年上市25个新药，远低于前5年平均每年约50个新药的水平[7]。2010年又创下了近年来的最低水平，仅为21个。美国FDA下设部门CDER总结了截至2012年11月30日，自1993年以来20年间提交给FDA的新分子实体和新生物制品实体（NME／NBE）申请数量，以及FDA批准的数量。2002年是最低点，仅为22个和17个。1993年至2001年，这2个数字平均值分别为36．1和 31．4。而2003年至2012年间，平均值分别为32．7和24．9。可以看出，提交申请数和批准数量，尤其是批准数量近10年显著低于上一个10 年[8]。

新药研发投入产出比降低，新药研发效率低下。根据EvaluatePharma公司预测，创新产品销售峰值的平均年度销售额还会继续下降，从2012年的约9亿美元下降到2015年的约6亿美元（不包括低于1亿美元的销售峰值产品），主要原因是越来越难以提供比现有药物更有效的新产品。如果没有能大幅度降低成本的新药开发方式，新药研发的投资回报率将继续面临挑战[9]。

2．2 新药研发难度加大

近年来，越来越复杂的新药研发过程主要体现在临床试验阶段。临床试验一般需要6～7年。Tufts药物研发研究中心2010年最新报告显示，临床试验越来越复杂，花费时间持续增加。2004年至2007年和2000年至2003年相比，临床试验需检验项目数量增加了49%，每个方案的总工作量增长了54%。并且由于复杂性增加，受试者纳入标准提高，导致符合标准受试者和受试者试验完成比例分别下降了21%和30%[10]。新药临床试验阶段研发投入占整个研发投入的57．6%，而其中又主要是Ⅲ期临床试验，占 36．7%。

除了研究本身对科学性的要求，监管机构也加强了对临床试验部分的管理。以美国和欧盟为例，“万络事件”爆发后，美国FDA出台了美国食品药品管理法修正案（FDAAA），加大了对药品安全的监管力度。根据该法案，FDA被赋予了新的权利，可要求企业开展一项或多项上市后临床试验，来评估或鉴别药品严重风险[11]。同时，还要求制药企业公开临床研究过程和结果，建立临床研究数据库[12]。

从1965年欧洲经济共同体颁布第一个共同条例（Council Directives，65／65／EEC），到 2004 年 5月 1 日颁布的临床研究指令（Directive on Clinical Trials，2001 ／20 ／EC），欧盟对药品临床试验的研究要求也不断提高。欧洲2005年新颁布的临床研究指令相对以往法规重要的变更之一，即是临床研究需要同时获得药政管理部门和伦理委员会的批准方可进行研究。此外，临床试验指令中规定：临床试验用样品必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求的车间生产，必须获得研究性新药（IND）许可，试验实施过程也必须进行严格的质量控制。为确保实施到位，指令中也制订了严格的处罚措施[13]。

近年来，儿童用药安全性受到重视，对儿童进行药物临床试验研究的呼声越来越高，监管机构意识到儿童用药与普通成年人存在较大差异，需要相应的临床研究资料。因此出台了新的规定，要求进行适当的临床试验以评价药品在儿童中的安全性、有效性，研究儿童期疾病和儿童特别易感的状态以及既用于儿童又用于成人药品的临床试验，儿童的参与绝对必要。美国国会于2002年批准了《儿童最佳药品法》（BPCA），要求对早已批准但从未在儿童中进行过试验的常用药品进行研究。截至2008年1月15日，美国国立卫生研究院列出的需进行儿童临床试验的药物已经增加到140种。而2003年通过的《儿科研究平等法案》（PREA），授权FDA要求制药商对新药和生物药物进行适当的儿科临床试验以测试新药的安全性和有效性[14]。欧盟于2007年1月发布《儿童用药管理规定》（Pediatric Regulation），规定所有新药申请必须有儿童试验计划（PIP），自2009年1月26日起，新适应证申请也必须包括PIP[15]。

3 创新药物研发的侧重点

3．1 主要集中于抗肿瘤及中枢神经系统、心脑血管和抗菌等用药

肿瘤药物一直以来都是创新药物研发的重点，虽然近10年来的新药研发产出率下降已被广泛讨论，预期对研发投资回报率降低使大型制药企业大幅减少研发投资。但肿瘤仍是获得收入和投资的关键领域。从收入角度来看，肿瘤产品的近期成功无可争辩，而且这种趋势还将持续。

2007年至2011年上市的新产品在2011年产生的销售收入中，15%来自肿瘤和免疫调节药物，在2012年至2016年上市的产品在2016年产生的销售额中，这一比例将增加到29%。对2011年的在研产品分析发现，其中26%是肿瘤药物并排名第一，高于其他任何治疗领域，并且这一比例有望继续增长。1996年至2011年纵向数据比较，肿瘤药物一直保持在首位，且较之其他领域药物，增势较猛。自2009年起，其他各领域增长趋于平缓，但肿瘤药物仍保持强劲的增长势头。事实上，肿瘤药物研发领域可能发展为“肿瘤学泡沫”，有更多的开发项目针对相同的分子靶点，每个肿瘤靶点平均有2．6个不同的在研化合物，而所有治疗领域平均是1．7个。而2011年各治疗领域的靶点数量，肿瘤高居榜首，为397个，而第2位的中枢神经系统疾病仅为222个。且肿瘤药物新靶点发现数量增长很快，显示其在研发热点领域的地位[9]。

从2012年1月至10月FDA批准的新药来看，已获批新药达30个。其中抗肿瘤药物11个，呼吸系统用药、血管和造血系统用药各3个，精神神经系统用药、内分泌和抗代谢用药、泌尿生殖系统用药、胃肠道用药、眼科用药各2个，抗感染用药、齿科用药、放射性诊断试剂各1个。2012年至今，美国在研药物排名第1位的也是抗肿瘤药物，数量多达948个。可以看出，抗肿瘤药持续了强劲势头，仍牢牢占据重点研发领域首席[16]。

中枢神经系统疾病位居2011年新药研发领域的第2位。镇痛是新药研发相当活跃的领域，依靠现有的镇痛药物对某些类型疼痛依然会束手无策。2003年曾掀起了一阵扩大抗精神病适应证的热潮，而阿尔茨海默病的医疗费用在2012年已达2 000亿美元，且到2 050年，这一数字可能会猛增到10 000亿美元。面对这个巨大的市场，虽然药物开发商一度曾取消或终止101个阿尔茨海默病药物的临床开发，仅有3种药物上市，研发成功失败比仅为1∶34，制药企业仍然孜孜不倦，重新定向研究。目前，各大制药公司的产品线上共有93种药物开发用于阿尔茨海默病及其他痴呆症。

心脑血管药物作为传统的热门领域，呈现出更加激烈的竞争。新型调节胆固醇药物胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，成为了各大制药巨头追逐的热点。CETP抑制剂的确可减少动脉粥样硬化的发生，但同时也会导致心血管事件发生，此类药物（如默沙东的anacetrapib和罗氏的dalcetrapib）有获得“重磅炸弹”级地位的潜力。虽然首个CETP抑制剂，辉瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，因在试验中发生的由激素引起的高血压相关疾病，死亡仅是CETP抑制剂的独立事件。除了默沙东和罗氏，礼来正在开发第4个CETP抑制剂evacetrapib。同时，爱尔兰的Amarin生物制药公司也拥有领先的治疗高脂血症候选药物AMR－101，并于2012年11月下旬已向FDA提交了这一新药的上市申请。汤姆森路透社非常看好ARM－101，预计其2016年销售额将达到23亿美元[17]。

3．2 罕见病药物受到监管机构和制药企业重视

2012年，美国在研药物排名第2位的是罕见病（rare disease）用药，为460个。在美国，罕见病是指在美国患病人群少于20万的疾病类别，已知约有6 000种罕见病，治疗罕见病的药物通常被称为孤儿药（orphan drug）。FDA孤儿药发展办公室最新的研究发现，自1983年美国罕见病药品法案颁布，到2008年，已经有326个孤儿药获批上市，治疗200多种疾病。每年授权的孤儿药数量，2008年是1996年的近3倍，分别为165个和57个。最近5年，孤儿药占FDA批准新药的比例达30%[6]。欧盟在1999年罕见病药物法规实施前，仅有8种孤儿药被审核通过，至2009年2月，已有619种罕见病产品得到认定，47种孤儿药被审核通过。

目前，世界各国虽然受困于昂贵的医疗支出，对药品价格进行控制，但这些控制举措不适用于孤儿药。对于一个被20万患者使用的孤儿药，即使单一剂量的治疗费用达到1 500美元，如果分摊到数量庞大的投保人群头上，每个月增加的费用也只有几分钱。

根据Morningstar公司的研究报告，为了应对不确定的发展前景，大型制药公司将会把目光投向之前被忽略的孤儿药。孤儿药已是制药行业目前最炙手可热的领域之一。路透社的研究显示，孤儿药的飞速发展将开启下一个时代，产生新的产品群。在过去的10年，孤儿药的销售增长为年均25．8%，优于另一组非孤儿药20．1%的年均增长。据该研究显示，2012年孤儿药的全球市场价值已经达到500亿美元，而且将蚕食其他药物市场。在路透社研究团队所分析的86个孤儿药中，1／3可被认为已经成长为“重磅炸弹”。2000年至2010年期间获批的药物，每年在市场上成长为“重磅炸弹”的数量都是稳定的，这表明“重磅炸弹”的商业模式并没有过时，而从另一个方面显示出制药行业的研发之重要，更关键在于对新出现的市场机会中的罕见病的把握[18]。

各大制药企业纷纷在孤儿药领域排兵布阵。2012年10月，跨国药业巨头赛诺菲集团（Sanofi）宣布其中国研发中心将与国药集团旗下的中国医药工业研究总院，在罕见病领域展开联合研究。赛诺菲2011年刚刚收购了专长罕见病药物开发的健赞公司（Genzyme）[19]。Genzyme由于研发和上市罕见病治疗药而著称，连续几年都是生物制药公司中增长最快的，有“孤儿药之王”的称号。诺华很早就认识到了其中蕴含的市场机会。诺华旗下的药物择泰（Zometa）、格列卫（Gleevec）、善得定（Sandostatin）及 Exjade在被推出时就取得了孤儿药身份。2010年，这些药物的销售总额约为80亿美元。2010年，葛兰素史克公司组建一个部门，专门从事孤儿药的研发工作。按照美国罕见病的定义，戈谢病列居其中。2009年，辉瑞与以色列生物制药企业Protalix BioTherapeutics公司达成协议，准备开发用来治疗戈谢病（Gaucher disease）的药物，并使之商业化。戈谢病是最普遍的遗传疾病，大约1／450的概率，在总体人口中，影响概率是1／10万，按照美国国家戈谢疾病基金的统计，有2 500位美国人患戈谢病。

3．3 个体化研发是创新药物研发的新热点

2010年和2011年PhRMA报告均提到所谓个体化癌症治疗时代的到来。伴随技术的发展进步，人们能够从基因和分子水平上研究疾病发病机制，从而可以寻求新的治疗机制和靶向药物，进而带来所谓个体化药物（PM），即利用个体的基因信息来指导诊断、预防和治疗疾病。

美国Tufts药物研发中心对生物制药企业对PM的投入进行了量化。所有被调查的企业中，94%投入大量资金引入新技术，研究PM。正在研究中的药物中，PM占比12%～50%。2006年至2010年，企业对PM的资金投入增加了75%，而且，在下一个5年间（2011～2015）年，有望提高另一个53%。PM正在改变生物制药企业研发新药的方式，所有接受调查的企业都表示他们正在使用生物标记物来发现和了解新化合物[10]。

2011年，辉瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和罗氏／第一三共制药的Zelboraf（威罗菲尼）获得批准，这两种药物搭配诊断产品，可显著提高癌症的治疗效果。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meeking称：“在这个越来越多的癌症药物因没有明显改善患者整体的结局进而导致治疗失败的时代，癌症靶向治疗药物绝对是‘灵丹妙药’，这些药物靶向作用于特定基因，正在对市场起着革命性的改变（至少对于目标人群较小的患者是这样）。”

在胰腺癌领域，Clovis Oncology生物制药公司正在对化合物CO－101进行开发。CO－101是治疗转移性胰腺癌的一线药物。罗氏通过其收购的医疗诊断公司Ventana Medical Systems，正在开发CO－101的一种搭配诊断产品。这种生物标记物驱动的临床试验战略可以帮助Clovis Oncology获得成功，而其他公司的项目因缺乏相应的生物标记物验证都遭遇了失败。C0－101是结合脂质的健择（吉西他滨）衍生物。礼来的健择可用于治疗转移性胰腺癌。健择作为单一药物，中位总生存期不足6个月，常与其他化学治疗药物联合使用。Clovis Oncology公司估计，2／3的胰腺癌患者细胞摄取（健择）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）表达，这一转运蛋白可以促进健择进入细胞。CO－101的搭配诊断产品就是为了确定hENT1表达水平低的患者，该类患者已被证明使用健择治疗效果较差[17]。

4 结语

药物研发需要强大的资金支持，专利推动，在药物创新越来越难的大趋势下，制药企业必须有明确的目标，应对不断调整的监管政策要求，关注热点治疗领域，以产品贮备为研发切入点，才能维持企业的持续创新。

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