邓佳慧李素霞 董问天陆林

难治性抑郁症发病机制的研究进展

邓佳慧*李素霞△董问天*陆林*△

难治性抑郁症单胺类神经内分泌遗传学影像学

抑郁症（depression）是一种常见的心境障碍。截止2010年底，全球抑郁症患者已达2.98亿人，占全球总人数的4.3%。其中美国抑郁症的患病率高达17%，我国的患病率为6%左右[1]。全球疾病负担研究结果显示，2010年精神疾病导致全球23.2万人死亡，是导致死亡和疾病的第5大原因，是导致非致命性疾病的首要原因；其中，抑郁症导致的伤残调整生命年占精神疾病的40.5%，居首位[2]。在抑郁症患者中，有20%～30%使用抗抑郁药无效或效果不佳，称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）[3]。TRD的发病机制尚不明确，阐明TRD的发病机制有助于探索新的治疗措施。本文将对TRD发病机制的研究进展进行综述。

1 生物学因素

导致TRD的生物学因素主要有神经递质紊乱、下丘脑—垂体—肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenocorti⁃cal，HPA）轴功能紊乱、神经发生降低、氧化应激、神经营养因子失衡和炎症因子水平失调等，这些因素之间可以相互促进和加强，从而诱导细胞凋亡、神经元生长和存活受抑制，机体可能对负性生活事件更敏感或发生治疗抵抗。

1.1 单胺类神经递质假说应激或大脑功能紊乱导致单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）或多巴胺（dopamine，DA）水平和活性下降，从而导致抑郁症。与非难治性抑郁症患者相比，TRD患者血小板5-HT浓度降低，额叶的α2肾上腺素受体密度和DA的代谢物水平下降[4-6]。在TRD的治疗中，可选择DA受体激动剂和5-HT1A受体部分激动剂等作为增效药物，以明显提高常用抗抑郁药物的疗效[7]。最新研究表明，5-HT作用于5-HT1B受体，影响兴奋性传递出现异常，还发现增强兴奋性突触传递的能力是抗抑郁药发挥作用的必要条件[8]，该研究提示增强兴奋性连接的药物可能是治疗难治性抑郁症的新型药物。

1.2 神经内分泌和神经免疫机制TRD患者体内糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）水平明显高于TRD患者，TRD患者的HPA轴受损更严重[9]。大脑和免疫系统组成一个双向的联络网，免疫系统的改变可以刺激大脑作出相应反应，从而发生一系列生理、行为、情感和认知的改变。临床研究显示，抑郁症患者血液中C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（interleu⁃kin-6，IL-6）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）含量升高[10-11]，此现象可能与HPA轴过度激活有关。与选择性5-HT再摄取抑 制 剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin–norepineph⁃rine reuptake inhibitor，SNRI）治疗有效者相比，治疗无效者血浆IL-6水平更高[12]。炎症因子水平增多从而造成上调5-HT转运体和多巴胺转运体水平、降低神经发生、降低长时程增强（long-term potentiation，LTP）、降低5-HT活性、增加兴奋性毒性、激活HPA轴、增加糖皮质激素释放、调节神经元活性、导致认知损伤等效应[13]。血液CRP浓度可以反映抗抑郁药的疗效，CRP浓度越高则炎症水平越高，对药物的反应可能越强[14]。综上所述，炎症因子水平异常可能是导致TRD的重要因素。

1.3 氧化应激机制TRD患者体内抗氧化剂（维生素C、维生素E、辅酶Q10）水平降低，使机体抵抗氧化应激和亚硝化应激的能力减弱，辅酶Q10可能成为治疗TRD的新靶点[15-16]。此外，研究显示睾丸支持细胞可以促进神经发生，调节生长因子分泌，分泌抗炎因子，调节NO和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，睾丸支持细胞疗法也可能成为治疗TRD的一个新措施[17]。

1.4 神经营养因子机制抑郁症患者体内脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰岛素生长因子（insulin-like growth factor，IGF）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）水平都明显降低[18]。TRD患者血浆BDNF水平较低，电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）、重复经颅磁刺激或抗抑郁药合用锂盐等治疗后，BDNF的水平明显增高[19]。研究者对22例TRD患者给予氯胺酮治疗，发现给药后6h，血浆中BDNF的水平明显增加，与蒙哥马利—艾森贝格抑郁量表（Montgom⁃ery-Åsberg depression rating scale，MADRS）评分呈负相关，因此BDNF可能是氯胺酮治疗TRD的靶标[20]。但是也有研究对55例TRD患者进行ECT，发现ECT能改善患者的抑郁状态，汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）评分明显降低，但患者血浆中BDNF水平无变化[21]。同样，使用经颅直流电刺激（tran⁃scranial direct current stimulation，tDCS）治疗TRD患者，也并未改变患者血清中BDNF的水平[22]。因此，BDNF水平与抑郁症发病有明显的关系，但是否是导致难治性抑郁症的关键分子还有待大样本量的随机对照研究进一步验证。

2 遗传学因素

临床研究发现遗传因素与抑郁症的发生紧密相关，抑郁症患者中有精神病家族史的占30%～42%；抑郁症患者的家属中抑郁症患病率约为常人的10～30倍[23]。遗传学因素可能也与患者对药物治疗的反应有关。

研究发现，儿茶酚氧位甲基转移酶基因多态性与抗抑郁药的治疗反应和自杀行为有关[24-25]。中国汉族人群研究发现，抗抑郁药治疗反应也可能与非单胺类物质基因的多态性有关，例如BDNF的Val66Met多态性与部分抑郁症患者出现治疗抵抗有关，BDNF基因（rs6265）与神经营养性酪氨酸激酶2型受体（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2，NTRK2）基因（rs1565445、rs2769605和rs1387923）的相互作用在难治性抑郁症发病过程中起重要作用[26]。此外，BDNF下游转录因子cAMP反应元件结合蛋白-1（cAMP-re⁃sponse element-binding protein 1,CREB1）基因多态性也与抑郁症患者治疗抵抗有关[27]。多药抵抗蛋白1（multidrug re⁃sistance protein 1，MDR1）基因多态性参与药物转运及透过血脑屏障过程，影响药物在脑内浓度，从而改变机体对抗抑郁药反应[28]。N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚单位（N-methyl-D-aspartate receptor 2B，NR2B）基因 GRIN2B rs1805502位点的多态性与抗抑郁药治疗效果有明显相关性[29]。而且，炎症相关因子的基因多态性也与患者对抗抑郁药的敏感度有关[30]，B淋巴细胞抗凋亡蛋白2的rs2279115C等位基因与男性抑郁症患者对抗抑郁药的反应明显相关[31]。

TRD致病基因的发现有助于阐明其发病的生物学机制，解释抗抑郁药只对部分患者有效的原因，可为开发更有效抗抑郁药和治疗措施提供理论基础。但基因多态性与TRD发病的相关性较低，可能由于抑郁症是心理因素、社会因素和生物学因素综合作用的结果，遗传模式也不符合孟德尔遗传定律，单一基因还不能完全解释其发病机制。因此，基因多态性在TRD发病中的具体作用有待于进一步研究。

3 影像学发现

TRD的影像学研究分为结构性脑影像学研究和功能性脑影像学研究两部分。TRD结构性脑影像学研究多采用磁共振(magnetic resonance imaging，MRI）系统完成。利用功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）对难治性和TRD患者的静息态功能连接研究发现，两者的前额叶皮质—边缘区域—下丘脑连接降低；非难治性抑郁症患者主要表现在前扣带回皮质、杏仁核、海马和岛叶，TRD患者主要表现在前额叶和丘脑区域[32-33]。15例TRD患者接受ECT后抑郁症状明显改善，同时海马和杏仁核体积增加[34]。

TRD患者存在某些脑区代谢异常，但是不同区域的代谢改变并不同，究竟哪些结构的改变是其特异性表现尚需进一步探讨。TRD波谱研究发现，20例TRD患者双侧海马N-乙酰天门冬氨酸与肌酸之比（NAA/Cr）低于正常对照，提示该脑区神经元丢失；双侧丘脑胆碱复合物与肌酸之比（Cho/Cr）高于正常对照，提示该脑区细胞代谢异常[35]。对14例TRD患者大脑基础代谢率的研究发现，与非难治性抑郁症患者相比，其右背侧前额叶、右侧前扣带回皮质和岛叶的葡萄糖摄入指数（glucose uptake index，gluMI）降低，而左侧杏仁核和海马旁回gluMI增加[36]。

脑影像学的研究证实，TRD患者存在额叶（尤其是前扣带回和边缘区域）结构与功能异常，这些脑区也是参与调节情绪的关键脑区，但是TRD患者同样存在额叶或海马等脑区的异常，这些发现并不具有特异性。此外，脑影像学研究的样本量普遍较小，未来大样本量和与非难治性抑郁症患者的对照研究更有助于明确这些改变是否具有脑区特异性。

目前，治疗上存在抗抑郁药物起效时间慢和20%～30%的抑郁症患者使用抗抑郁药无效或效果不佳的现状。所谓难治性抑郁症，可能并非难治，而是当前科技发展水平对抑郁症的发病机制尚未彻底研究清楚。在发病机制不甚清楚的情况下，可能部分患者对目前已上市的抗抑郁药物无效，相信有一天抑郁症发病机制研究清楚后，目前所谓的难治性抑郁症将不复存在。

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A

2013-09-02）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.015

* 北京大学精神卫生研究所

△ 北京大学中国药物依赖性研究所