钟久昌

(上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所，上海 200025)

高血压是目前最常见的心血管病之一，常伴情感障碍如抑郁症(depression)的发生，严重降低患者的生活质量，已成为全球最常见的心血管疾病之一[1-2]。研究表明，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)及血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)在调节神经内分泌系统和调控血压稳定方面起着关键作用，其活性异常参与高血压及抑郁症的发生[3-6]，现就ACE2/Ang-(1-7)信号在高血压伴发抑郁症中的作用研究进展作一综述。

1 高血压伴发抑郁症研究现状及机制

高血压是一种常见的心身疾病，抑郁等心境障碍常见于高血压等心血管疾病中，患病率为15%～50%[1]。高血压与抑郁症互为影响，导致患者生活质量下降及并发症增加，使高血压患者发生脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件的发病率明显上升[7-9]。

高血压患者抑郁症状往往表现为睡眠障碍、压抑与绝望感，其主要症状为情绪低落，兴趣缺乏以及愉悦感丧失，并伴有认知障碍等心理及睡眠紊乱，精力丧失等躯体症状[2,10]。长期抑郁和心理压力可引起高血压患者自主神经系统功能紊乱并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary- adrenal, HPA)，一方面促使儿茶酚胺分泌增加、血管阻力加大，另一方面可导致代谢异常及胰岛素抵抗[2]，使血压水平进一步上升。HPA轴功能失调是高血压伴发抑郁症的关键机制之一。研究显示，血压增高时HPA轴调控的RAS活性异常可能参与抑郁症的发病[6,11]。交感神经兴奋通过促使肾上腺髓质分泌而增加心排出量，并激活垂体肾上腺皮质轴使类固醇激素和垂体加压素分泌增加，两者均可激活RAS系统，最终导致脑组织各种促炎症因子包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和核转录因子-κB及脂质过氧化增加，参与抑郁症的发病[6,10-11]。

2 RAS系统与高血压伴发抑郁症

RAS在调节机体水盐代谢、维持血管张力等方面起着关键作用，是体内维持血压及脑功能的重要机制之一[4-6,8-9]。作为RAS中最主要的效应物质，血管紧张素(Ang)II与其1型受体(AT1)与抑郁症的发病密切相关，尽管有研究结论不一致，但众多研究已证实大脑中的RAS在学习、记忆等认知功能以及抑郁、焦虑等情绪中起重要调控作用，其活性异常与抑郁症的发病密切相关[6,11-13]。AT1受体广泛存在于HPA轴，主要集中在应激反应的关键区域如垂体、中缝核、室旁核及肾上腺髓质球状带。应激反应可增加循环和脑Ang II水平，同时可刺激室旁核中细小细胞AT1受体表达，促进Ang II-AT1受体信号。Argaaraz等[12]研究表明海马硬化患者脑海马区Ang II及AT1受体表达水平明显增强；新近研究发现，脑RAS基因多态性可能影响高血压患者抑郁症，对132例抑郁症患者及其一级亲属的编码RAS的基因进行分析，发现AT1受体(A1166C)CC基因与抑郁症有明显相关性，故提示RAS激活可能增加与抑郁症相关的危险性[13]。用ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂抑制RAS可改善认知功能与抑郁及焦虑现象，发挥其脑神经保护功能，其中AT1受体拮抗剂作用更明显，可有效地预防和逆转抑郁症、血管性痴呆症及Alzheimer病[6,11,14]。ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂对抑郁症及其他神经损害防治的有效性，促使人们对RAS的新靶点研究产生极大兴趣。

3 ACE2/Ang-(1-7)信号与高血压伴发抑郁症

ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂显著改善高血压并发抑郁症患者的症状，由此研究者们开始探索将RAS作为此类患者治疗的新靶点。ACE2是人ACE的第一个同源基因，已被克隆并定位于染色体Xp22，在脑、心血管组织中均有表达，成为心脑血管病防治新的候选基因[5,8,15]。新的RAS中，ACE2不仅能降解AngⅡ，直接生成Ang-(1-7)，还能竞争性地作用于Ang I，使之催化产生Ang-(1-9)，后者经中性内肽酶或ACE作用进一步催化生成Ang-(1-7)。Ang-(1-7)可通过其Mas受体发挥其扩血管、抗增殖、抗炎症及神经细胞保护等功能[3-5,8]。RAS参与脑组织炎症和神经细胞功能调控主要依赖于两条路径：其中一条为ACE/Ang II信号途径，可通过促进炎症因子释放促使神经细胞功能紊乱；另一条为 ACE2/Ang-(1-7)信号通路，通过对抗前一途径抑制炎症和氧化应激，从而改善神经细胞功能[3-5,8-9,15]。ACE/Ang II与ACE2/Ang-(1-7)信号系统一旦失衡，将使脑组织炎症因子及氧化应激水平改变，可能导致脑神经细胞损害。研究证实在脑部海马区，ACE2基因及其产物Ang-(1-7)均有表达[8,15]。在脑RAS中，ACE2基因可促进Ang-(1-7)生成，后者通过Mas受体促进一氧化氮(nitric oxide, NO)合成与释放、抑制脑炎症因子生成而最终减轻脑组织炎症损伤，从而改善脑细胞功能[8,15]。另外，新近研究发现ACE2过表达可通过调节血管紧张素多肽[Ang-(1-7)/Ang II]代谢平衡，促进内皮性NO合酶(eNOS)激活及NO生成增加，同时降低脑组织NADPH氧化酶及氧自由基产生，从而减轻小鼠脑组织氧化应激损伤，发挥其脑保护功效[16]。ACE2/Ang-(1-7)信号参与机体认知、学习、记忆及情绪调节，当Ang-(1-7)受体Mas基因敲除时，小鼠表现抑郁、焦虑症状[17]。另外，小鼠体内Ang-(1-7)水平增加可逆转由低血管紧张素原(低血管紧张素原介导)介导的转基因小鼠中的焦虑抑郁现象，进一步提示ACE2/Ang-(1-7)信号对焦虑抑郁等心境障碍具有一定调节功效[18]。

4 展望

目前RAS与高血压伴发抑郁症发病机制关系的研究方兴未艾。研究表明，临床上常规一线降压药如ACE抑制剂和ARB类抗高血压药物一方面可以促进ACE2/Ang-(1-7)信号活性增强，另一方面还可对改善认知力的下降有不同程度的作用，可能有潜在的预防、甚至逆转血管性痴呆的作用[3,6,11,14]。特异性的ACE2/Ang-(1-7)信号调节剂(重组ACE2基因、ACE2激动剂及Ang-(1-7)受体激动剂)、各种新型抗抑郁药及抗高血压药物的不断研发将带来新的契机，为临床高血压伴抑郁等心境障碍病患者的治疗提供更多的选择。

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