郭舜源 陈波 史宗杰 陈珂楠 耿昱

【摘要】目的观察伴心房颤动的急性脑梗死患者使用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）静脉溶栓的疗效。方法连续收集发病时间<4.5 h的94例应用rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者，将64例无心房颤动患者作为非心房颤动组，30例伴心房颤动患者作为心房颤动组，并收集同一时段30例未行溶栓治疗的伴有心房颤动的急性脑梗死患者作为对照组，比较3组患者治疗前及治疗后7 d的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，观察颅内出血（ICH）和症状性颅内出血（SICH）的发生率，采用改良Rankin量表（mRS）对3组患者3个月预后进行分析。结果心房颤动组和非心房颤动组溶栓后7 d的NIHSS评分较溶栓前显著降低（P<0.05或P<0.01）;对照组治疗前后NIHSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;心房颤动组的ICH发生率高于非心房颤动组 （26.7% vs. 9.4%，P<0.05），而两组之间SICH 发生率差异无统计学意义（13.3% vs. 6.3%， P>0.05）;心房颤动组、非心房颤动和对照组3个月预后良好的比例分别为40.0% 、45.3% 和16.7%，心房颤动组和非心房颤动组的3个月预后良好比例差异无统计学意义（P>0.05），均明显高于对照组（P<0.05或P<0.01）;心房颤动组、非心房颤动组和对照组预后极差的比例分别为20.0%、18.8%和33.3% （P>0.05）。结论伴有心房颤动的急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓治疗是安全有效的。

【关键词】急性脑梗死;重组组织型纤溶酶原激活物;心房颤动;注射，静脉内;血栓溶解疗法;脑出血;预后;神经功能

Effectiveness and safety of intravenous recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis therapy for acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation

Guo Shunyuan， Chen Bo，Shi Zongjie，Chen Kenan， Geng Yu.Department of Neurology，Zhejiang Provincial People's Hospital， Hangzhou 310014， China

Corresponding author： Geng Yu，Email： gengy2004@126.com

【Abstract】ObjectiveTo study the effectiveness and safety of intravenous recombinant tissue plasminogen activator（rt-PA）thrombolysis therapy for acute ischemic stroke in patients with atrial fibrillation （AF）.Methods A total of 94 patients treated with intravenous rt-PA thrombolysis within 4.5 hours after cerebral stroke onset were analyzed and divided into two groups： a non-AF group （n=64） and an AF group （n=30）. Another 30 acute ischemic stroke patients with AF without thrombolytic therapy were selected as a control group.The prognosis of the three groups was compared.The National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） was used for comparison among the three groups before therapy and 7 days after therapy.The incidences of intracerebral hemorrhage （ICH） and symptomatic ICH （SICH） were recorded.The patients were followed up for 90 days and their clinical outcomes were assessed by using the modified Rankin scale （mRS）.Results There were no significant differences in the NIHSS scores among three groups before treatment （P >0.05）. The NIHSS scores were significantly lower in the AF and non-AF groups 7 days after thrombolysis therapy than those before thrombolysis therapy （P <0.05 and P <0.01）， and no significant difference in the NIHSS scores was found in the control group before and after therapy （P>0.05）. The incidence of ICH was significantly higher in the AF group than in the non-AF group （26.7% vs. 9.4%， P<0.05）. No significant difference in the incidence of SICH was found between the AF and non-AF groups （13.3% vs. 6.3%， P>0.05）.The favorable prognosis rate was higher in the AF and non-AF groups than in control group （40.0% vs. 16.7%， P<0.05; 45.3% vs. 16.7%， P<0.01）. No significant difference in very unfavorable prognosis rate was found between the AF and non-AF groups （20.0% vs. 18.8%， P>0.05）.Conclusions It is effective and safe of rt-PA thrombolysis therapy for acute ischemic stroke patients with AF.

【Key words】Acute ischemic stroke;Recombinant tissue plasminogen activator;Atrial fibrillation; Injections; intravenous; Thrombolytic therapy;Cerebral hemorrhage; Neurological function;Prognosis

脑梗死是我国常见多发病，有很高的致残率和病死率，心房颤动是缺血性卒中的独立危险因素^[1]，伴有心房颤动被认为是急性脑梗死预后不良的因素^[2]。溶栓时间窗内经静脉注射重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator ，rt-PA）是目前唯一被证实能改善急性脑梗死预后的有效方法^[3-4]，有些学者认为合并心房颤动的急性脑梗死患者静脉溶栓增加了颅内出血（intracerebral hemorrage，ICH）及死亡的风险^[5]，预后较差，因而在临床认识上存在主观偏差。本研究旨在探讨伴有心房颤动的脑梗死患者rt-PA静脉溶栓的安全性与有效性。

1资料与方法

1.1一般资料

连续收集2012年8月至2014年6月本院神经内科于发病4.5 h内行rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者共94例，根据有无合并心房颤动，将符合入选标准的患者分为2组，非心房颤动组64例，男39例，女25例，年龄29～87岁（68.32±12.05）岁;心房颤动组30例，男16例，女14例，年龄26～86岁，（72.83±12.11）岁。同期发病4.5 h内未进行溶栓治疗的伴有心房颤动的急性脑梗死患者30例作为对照组，男16例，女14例，年龄28～89岁（72.16±14.18）岁。溶栓入选标准：参照美国指南^[3]，作适当修改：年龄≥18岁;诊断为缺血性卒中，导致可测的神经功能缺损;头部CT排除脑出血，且无新鲜大面积脑梗死影像学改变;溶栓前患者或家属签署知情同意书。排除标准：近3个月有明显的头颅外伤或卒中;症状提示蛛网膜下腔出血;近3月有脑梗死，不包括腔隙脑梗死;近7 d内进行过动脉穿刺，或体检发现有活动性出血或外伤（骨折）证据;颅内出血史;颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤;近期颅内或脊髓内手术;血压高（收缩压>185 mmHg或舒张压>110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），并且治疗后未降至目标值以下;活动性内出血;急性出血素质，包括但不限于血小板 <100 ×109 L-1;最近48 h内接受肝素治疗，致aPTT>正常范围上限;正在口服抗凝剂：INR>1.5或PT>15 s;血糖<2.7 mmol/L;CT提示多脑叶梗死（低密度范围>1/3大脑半球）。

1.2治疗方法

溶栓患者均采用rt-PA（商品名爱通立，上海勃林格殷格翰药业有限公司），按0.9 mg/kg给药（最大剂量90 mg），其中10%在最初1 min内静注，剩余量于1 h内静滴完成。一般于溶栓后24 h行头颅CT检查，如24 h内出现病情恶化，及时复查头颅CT。所有患者治疗均符合急性脑梗死治疗指南原则，如无出血情况发生，溶栓患者于溶栓后24 h，予阿司匹林肠溶片100 mg/d，未溶栓患者于入院时予阿司匹林肠溶片200 mg/d，急性期后伴有心房颤动的脑梗死患者经家属及患者同意后，予华法林抗凝，维持INR 2～3之间。如病情许可，早期积极行康复锻炼，康复锻炼由本院同一位康复师指导。

1.3观察指标

患者溶栓前和溶栓后24 h、7 d进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。出血转化的评价：溶栓后24 h评估出血转化参照文献[6]标准，按临床症状分为无症状性颅内出血（ICH）和症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrage，SICH） ，SICH是指CT证实的脑出血并与患者临床症状恶化（NIHSS评分较基线增长≥4分）相关。记录其他出血并发症，包括消化道出血、牙龈出血、血尿。溶栓后90 d对患者行门诊或电话随访，采用改良RankinS评分 （modified rankin scale，mRS）评定临床结局，mRS评分：其总分为6分，评分≤1分表示预后良好，评分≥5分表示预后极差，其中6分为死亡。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s ）表示，多组计量资料间的比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验;治疗前后NIHSS评分比较采用独立样本t检验;计数资料行χ2 检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

94例患者接受静脉rt-PA治疗，非心房颤动组64例，心房颤动组30例，同期发病4.5 h内未进行溶栓治疗的伴有心房颤动的急性脑梗死患者30例作为对照组。3组患者性别、年龄、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）史、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、溶栓前血压、溶栓前血糖、NIHSS评分、发病至溶栓时间等差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

心房颤动组和非心房颤动组溶栓后7 d的NIHSS评分均较溶栓前明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05或P<0.01），溶栓后2组之间的NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05），对照组治疗前后NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05），见表2。22例（23.4%）出现溶栓后出血转化，其中8例（8.5%）为SICH;心房颤动组、非心房颤动组和对照组ICH发生率分别为26.7%、9.4%和16.7%，心房颤动组的ICH发生率高于非心房颤动组 （P<0.05）;心房颤动组、非心房颤动组和对照组SICH 发生率分别为13.3%、6.3%和10.0%，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。此外，心房颤动组有3例发生牙龈或口腔出血，1例发生胃肠道出血，非心房颤动组有6例发生牙龈出血，3例发生胃肠道出血，差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

脑梗死具有很高的致残率和病死率，已严重影响人类的健康和生活质量。心房颤动作为最常见的心律失常疾病，是导致脑梗死重要的危险因素之一^[1]，伴有心房颤动的急性脑梗死患者往往发病时症状更重、年龄更大^[2]。我们发现，与非心房颤动组相比，心房颤动组患者的年龄与NIHSS评分更高，但差异无统计学意义，可能与笔者的样本量偏小有关。

rt-PA静脉溶栓被认为是急性脑梗死最有效的治疗方法^[3-4]，其最严重的并发症是脑出血^[7]，是导致患者死亡的主要原因。有研究认为，心房颤动是溶栓后颅内出血转化的独立危险因素^[8]，溶栓增加死亡的风险^[5]。Saposnik等^[2]认为，与不伴有心房颤动的脑梗死比较，rt-PA静脉溶栓增加伴有心房颤动患者的脑出血并发症，且疗效较差。但是，Frank等^[9]分析VISTA研究中心房颤动组（n=639）和非心房颤动组（n=2388） 患者溶栓后72 h内的颅内出血转化，提示两组颅内出血转化差异无统计学意义。最近组合多项研究的分析认为，SICH的风险来自高龄、基线高NIHSS评分、高血糖、高收缩压、CT显示早期梗死征象、高密度动脉征、服用抗血小板药物、亚裔及男性等的综合影响^[10]，提示心房颤动并不是SICH的影响因素。本组结果发现心房颤动组、非心房颤动组和对照组ICH发生率分别为26.7%、9.4%和16.7%，SICH 发生率分别为13.3%、6.3%和10.0%（P>0.05），虽然心房颤动组溶栓后ICH发生率显著高于非心房颤动组（P<0.05），但不增加SICH的风险，所以笔者认为静脉溶栓治疗对于合并心房颤动的急性脑梗死患者是安全的。

在疗效方面，不同的研究也不一致，有研究认为伴心房颤动的患者进行溶栓治疗的疗效及预后比无心房颤动的患者差[2，5，11]，Kimura^[11]等认为心房颤动形成的栓子可能较陈旧，难以被rt-PA溶解，心房颤动是静脉溶栓血管再通的阻碍因素。多数研究认为，伴心房颤动的急性脑梗死患者溶栓效果较无心房颤动者更好^[12-13]或者相近^[14-15]，相对于大动脉、小动脉和其他非心源性病因引起的栓子，心房颤动的栓子可能在血栓膜破裂的地方形成软的栓子，因此对溶栓反应更好^[12-13]，血管再通率更高^[12]。Frank等^[9]分析发现，与未溶栓的合并心房颤动的缺血性卒中患者相比，溶栓可以改善合并心房颤动患者的预后。Saposnik等^[2]认为，虽然与不伴有心房颤动的脑梗死比较，合并心房颤动患者的溶栓疗效较差，但与未溶栓的合并心房颤动的患者相比，溶栓仍可以改善合并心房颤动患者的预后。本研究发现，心房颤动组和非心房颤动组溶栓后7 d的NIHSS评分均较溶栓前明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05或P<0.01），对照组治疗前后NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05）;心房颤动组、非心房颤动组和对照组3个月预后良好的比例分别为40.0%、45.3%和16.7%，心房颤动组和非心房颤动组的预后良好比例差异无统计学意义（P>0.05），均明显高于对照组（P<0.05或P<0.01）;心房颤动组、非心房颤动组和对照组的预后极差比例分别为20.0%、18.8%和33.3%，对照组预后极差比例高于心房颤动组和非心房颤动组，但差异无统计学意义（P>0.05）。所以，笔者认为rt-PA静脉溶栓对于合并心房颤动的急性脑梗死是有效的。

本组研究提示rt-PA静脉溶栓治疗伴心房颤动的急性脑梗死患者是安全的，疗效及预后与非心房颤动的急性脑梗死患者相近，较未溶栓的伴心房颤动的脑梗死患者好。既然指南也认为合并心房颤动并非溶栓禁忌^[3，16]，因此，在符合溶栓适应证的情况下，应避免犹豫不决，尽早给予溶栓治疗^[17]。

参考文献

[1]Goldstein LB， Bushnell CD， Adams RJ，  et al. Guidelines for the primary prevention of stroke： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42（2）：517-584.

[2]Saposnik G， Gladstone D， Raptis R，et al.Atrial fibrillation in ischemic stroke predicting response to thrombolysis and clinical outcomes[J]. Stroke，2013，44（1）：99-104

[3]Jauch EC， Saver JL， Adams HP， et al . Guidelines for the early management o f patien ts with acute ischemic stroke：a guideline for health care professionals from the american heart association/american stroke association [J]. Stroke， 2013，44（3）：870-947.

[4]姜春莉，信宏，李晨然.Rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效分析[J]. 中华急诊医学杂志，2007，16 （12）：1320-1321.

[5]Seet RC， Zhang Y， Wijdicks EF，et al. Relationship between chronic atrial fibrillation and worse outcomes in stroke patients after intravenous thrombolysis[J].Arch Neurol ， 2011，68（11）：1454-1458.

[6]Hacke W， Kaste M，Fieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke（ECASS II）：Second European Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet，1998，352（9136）：1245-1251.

[7]曾红，王雪里红，戚晓昆，等.爱通立溶栓治疗急性脑梗死伴出血[J].中华急诊医学杂志，2006，15（5）：457-459.

[8]Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，et al.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome Results to baseline data profile in randomized controlled trials： Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring Study （SITS-MOST） [J].Stroke，2008，39（12）：3316-3322.

[9]Frank B，Fuhon R，Weimar C，et al.Impact of atrial fibrillation on outcome in thrombolyzed patients with stroke：evidence from the Virtual International Stroke Trials Archive（VISTA）[J].Stroke， 2012，43（7）：1872-1877.

[10]Strbian D，Michel D， Seiffge DJ， et al.Symptomatic Intracranial Hemorrhage after stroke thrombolysis comparison of prediction scores[J]. Stroke，2014，45（3）：752-758.

[11]Kimura K，Ignchi Y，Yamashita S，et al.Atrial fibrillation  as an independent predictor for no early recanalization after IV-t-PA in acute ischemic stroke[J].J Neurol Sci，2008，267（1/2）：57-61.

[12]Mendonca N， Rodriguez-Luna D， Rubiera M， et al.Predictors of tissue-type plasminogen activator nonresponders  according to location of vessel occlusion[J]. Stroke，2012 ，43（2）：417-421.

[13]Molina CA，Montaner J，Arenillas JF，et al.Differential pattern of tissue plasminogen activator-induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes[J]. Stroke，2004，35（2）：486-490.

[14]Zhang JB，Ding ZY，Yang Y，et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation[J].Neurol Res，2010，32（4）：353-358.

[15]IST-3 collaborative group.Sandercock P， Wardlaw JM， Lindley RI， et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6h of acute ischaemic stroke （the third international stroke trial [IST-3]）：a randomized controlled trial[J].Lancet，2012，379（9834）：2352-2363.

[16]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[17]徐敏，金静芬，陈金花，等.急性脑梗死患者溶栓治疗时间窗实时追踪分析前后的比较[J].中华急诊医学杂志，2012，21（11）：1272-1274.

（收稿日期：2014-08-22）

（本文编辑：何小军）

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