张成佳，何仕诚，滕皋军，方文，郭金和，邓钢，朱光宇，李国昭

(1.东南大学医学院，江苏南京 210009;2.东南大学附属中大医院放射科，江苏南京 210009)

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma)是世界常见的恶性肿瘤之一，我国每年约有40万人死于该病，已成为我国第2位最常见肿瘤相关性死亡原因［1］。由于80%的原发性肝癌患者发现时已属中晚期，目前经动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是原发性肝癌的有效治疗方法，可明显提高患者生存率［2］，但TACE可造成不同程度的肝功能损害［3-5］，肝功能损害是TACE术后影响患者生存期的主要因素。为了探讨TACE治疗原发性肝癌过程中影响患者肝功能的相关因素，我们随访了我院2010年6月至2012年1月确诊为原发性肝癌且治疗均采用TACE的患者共126例，根据对TACE后Child-Pugh分级变化进行统计学分析。

1 资料和方法

1.1 研究对象入组及排除标准

(1)符合原发性肝癌的临床诊断和分期标准［6］;(2)外科术后复发，有明确病理诊断;(3)有典型影像学表现，但AF P＜400 ng·L-1者，经穿刺活检明确病理诊断;(4)以TACE治疗为主，未行其它治疗(外科术后除外);(5)术前经两名有丰富临床经验的医生对患者肝性脑病进行分级，给出Child-Pugh评分、分级;(6)排除术前肝功能Child C级、弥漫型肝癌、门静脉主干癌栓及肝动静脉瘘者。

1.2 一般资料

随访2010年6月至2012年1月我院符合上述入组标准的原发性肝癌患者有126例，男108例，女18例，年龄20～86岁，中位年龄57岁，包括外科术后复发27例;AFP＞400 ng·L-1并有典型影像学肝癌表现68例、穿刺活检病理证实31例，所有患者HBV表面抗原均为阳性。按Child-Pugh评分分级标准评估TACE前肝功能:A级94例、B级32例。

1.3 治疗方法

采用Seldinger股动脉穿刺置管，导管头端选择至肝总动脉或肝固有动脉后行数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)，根据肿瘤部位和供血动脉，用微导管超选入肝左右动脉及其以远的肿瘤供血动脉，尽可能避开正常肝组织供血支。先灌注化疗药物顺铂80 mg或奥沙利铂100 mg，再用超液化碘油3～20 ml+吡柔比星20 mg混合乳剂栓塞肿瘤血管，至肿瘤内碘油浓聚，最后用适量明胶海绵颗粒栓塞肝段以远动脉分支，DSA复查示肿瘤染色消失，记录超液化碘油注入量。根据肿瘤直径大小决定超液化碘油用量，最大量不超过20 ml。术后常规给予硫普罗宁0.2 g或异甘草酸镁注射液0.2 g，静脉滴注保肝药物治疗6 d。

1.4 评价方法

术前3 d内、术后(35～45 d)分别监测生化全套、出凝血时间、上腹部CT平扫加增强检查及对患者肝性脑病分级，肝性脑病分级通常由两名有经验的医生分别进行评估。肝功能随访患者总胆红素(μmol·L-1)和白蛋白(g·L-1);出凝血时间随访凝血酶原时间或国际标准化凝血时间比值;上腹部CT或MRI平扫加增强检查结合DSA主要评价肿瘤大小，评价肿瘤大小采用修正RECIST标准［7］，以区分存活肝脏肿瘤组织和坏死肝脏肿瘤组织，可更准确地反应实际肿瘤大小，同时观察有无腹水、有无包膜及包膜是否完整等情况。根据Child-Pugh分级变化来判断术前及术后有无变化。

1.5 统计学处理

对患者性别、年龄、术前肿瘤大小、肿瘤部位、病灶数目、有无假包膜、肝硬化CT分级、是否外科术后、术中碘油用量、超选择栓塞肿瘤供血支与否、术后Child-Pugh分级及TACE次数这12个变量分别赋值，所有数据均采用SPSS 17.0统计分析软件包进行处理，将数据输入计算机进行单因素分析，将单因素分析有统计学意义的结果引入多项Logistic回归模型进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。具体赋值如表1所示。

表1 126例患者经TACE治疗肝功能变化因素的变量赋值

1.6 肝硬化CT分级［8］

见表2。

表2 肝硬化CT分级及影像学表现

2 结 果

126例原发性肝癌患者根据不同影响因素TACE前、后Child-Pugh分级发生变化，对不同影响因素进行单因素分析，结果显示:有无假包膜、超选择栓塞肿瘤供血支与否、TACE次数及肝硬化CT分级手术前后Child-Pugh分级变化差异有统计学意义。详见表3。

表3 126例患者经TACE治疗后肝功能受损伤单因素分析结果

将有统计学意义的有无假包膜、超选择栓塞肿瘤供血支与否、TACE次数及肝硬化CT分级引入多项Logistic回归模型进行统计学分析，结果显示:TACE次数、超选择栓塞肿瘤供血支与否及有无假包膜对原发性肝癌患者TACE术后1个月Child-Pugh分级变化影响较大。结果见表4。

3 讨 论

Child-Pugh评分系统是根据患者血清胆红素、白蛋白含量、凝血酶原时间延长或国际标准化凝血时间比值、腹水程度及肝性脑病分级基础上评估患者肝功能情况的一种方法，由于它是基于常规的临床检查，临床上易于操作，得到广大医务人员的认可和接受，临床实践证明Child-Pugh评分系统在临床上有较高的应用价值，Child-Pugh评分越高，手术风险越大，A级手术风险较小，B级手术风险相应增高，C级不建议手术治疗，以内科保守治疗为主。目前对预测肝病患者肝功能的方法较多，虽然个别准确性不比Child-Pugh评分系统差，但尚没有足够证据表明可以替代Child-Pugh评分系统［9-10］。本临床研究结果显示，Child-Pugh A级与B级经单因素分析差异无统计学意义，但原发性肝癌TACE术后Child-Pugh A级通常向B级或C级转化，主要以B级为主，Child-Pugh B级通常向C级转化，当原发性肝癌肝功能为Child-Pugh C级时，基本失去手术或再次手术机会，患者生存期明显缩短。

表4 126例原发性肝癌TACE后Child-Pugh分级发生变化的Logistic回归分析结果

虽然医学界认为TACE是中晚期不可手术切除肝癌患者的首选治疗方法［4，11］，但国内外亦有研究证明TACE能对肝功能造成不同程度的损伤［5，12］。原发性肝癌患者随着TACE次数的增多会加重肝硬化，导致部分患者不是死于原发病而死于肝硬化及其并发症。朱康顺等［13］研究发现首次TACE前后血清中透明质酸、人3型前胶原、4型胶原、层黏蛋白项指标含量差异无统计学意义(P＞0.05)，而第2次TACE后可见4项指标含量明显高于术前(P＜0.05)，尤其是第3次治疗后，上述指标含量大幅度升高(P＜0.01)。而肝节段动脉组，TACE前后上述指标的含量差异无统计学意义(P＞0.05)。本临床随访显示TACE次数对患者肝功能影响较大(χ2=8.126，P=0.004，OR 值 =4.527)，要求我们在临床治疗中，在控制肿瘤的基础上应尽量减少TACE次数，治疗时间依具体情况而定。当肿瘤控制不满意、TACE治疗频繁时须注意对加重患者肝纤维化的预防与保护，依不同患者制订个性化的治疗方案。

为尽量减少TACE对正常肝组织的损害，近年来微导管超选择在临床上得到广泛应用，微导管超选择性肝动脉栓塞化疗术治疗原发性肝癌是安全有效的，并发症发生率较低，患者能够很好地耐受手术，对肿瘤有较好的治疗效果［11，14］。临床实践证明，当导管无限接近肿瘤部位时，由于肿瘤组织本身“盗血”效应，这时化疗药物、碘化油混合乳液更大程度上地进入肿瘤部位，而进入正常肝组织明显减少，从而对患者肝功能的损害起到明显的减轻作用，可更好地保护患者肝功能。本临床随访结果显示，对于能否超选择肿瘤供血支对患者肝功能影响明显不同，统计学分析表明超选择栓塞化疗组对患者肝功能影响较未能行超选择栓塞化疗组小，主要原因是超选择栓塞化疗对肝癌病灶杀伤力强，对正常肝组织损害小，远期疗效明显优于常规栓塞化疗［15］，微导管的使用，可以更大程度上行超选择栓塞化疗，保护患者肝功能。

原发性肝癌包膜是肿瘤组织生长过程中在肿瘤周围增生的纤维组织，不仅可以阻碍肿瘤的肝内或远隔转移，同时在TACE手术时，可以阻隔化疗药物、超液化碘油乳液等物质进入周围正常肝组织，在一定程度上可以减轻对正常肝组织的损害，对患者肝功能起到保护作用，但临床上原发性肝癌肿块较大时，包膜通常不完整，当注入较多量的化疗药物、碘化油乳剂时，则可以通过不完整的包膜处进入正常肝组织内，从而损害患者肝功能。因此，在行TACE治疗时，若发现包膜不完整处见碘化油明显外溢，可适量减少碘化油乳液注入量，或采取其他治疗方式，以减少对患者肝功能的损害。

减少患者肝功能损害对原发性肝癌预后起到至关重要的作用，如何减轻患者肝功能的损害是影响患者愈后的重要因素。当原发性肝癌患者病灶包膜不完整，肝硬化CT分级明显以及在手术中无法进行超选择插管时，这时按常规治疗应警惕肝功能衰竭的发生。在控制病灶进展的同时适当增加治疗间隔时间，减少TACE次数，尽可能减少患者肝功能的损害，以改善原发性肝癌患者TACE治疗后的生存质量及预后。

［1］JEMAL A，BRAY F，CENTER M M，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

［2］LLOVET JM，BRUIX J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:chemoembolization improves survival［J］.Hepatology，2003，37(2):429-442.

［3］TAKAYASU K，ARII S，IKAI I，et al.Prospective cohortstudy of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients［J］.Gastroenterology，2006，131(2):461-469.

［4］CATURELLI E，SIENA D A，VILLANI M R，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:evaluation of damage to nontumorous liver tissue long-term prospective study［J］.Radiology，2000，215:123-128.

［5］陈刚，邱少敏.经导管肝动脉化学栓塞对原发性肝癌患者肝功能的影响［J］.东南大学学报:医学版，2008，27(5):373-374.

［6］中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准［J］.中华肝脏病杂志，2001，9(6):324.

［7］LENCIONI R，LLOVET J M.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2010，30(1):52-60.

［8］韦勇，涂蓉，陈忠明，等.肝硬化CT分级评估肝癌介入治疗肝储备功能及预后研究［J］.临床放射学杂志，2010，29(12):1671-1674.

［9］PERKINSJD.The extent of hepatectomy depends on the preoperative model for end-stage liver disease score［J］.Liver Transpl，2009，15:55l-555.

［10］RIPOLL C，BANARESR，BINCON D，et a1.Influence of hepatic venous pressure gradient on the prediction of survival of patients with cirrhosis in the MELD Era［J］.Hepatology，2005，42:793-801.

［11］PLEQUEZUELO M，MARELLI L，MISSERI M，et al.TACE versus TAE as therapy for hepatocellular carcionma［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2008，8(10):1623-1641.

［12］LU W，LI Y H，YU Z J，et al.A comparative study of damage to liver function after TACE with use of low-dose versus conventional-dose of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma［J］.Hepatogastroenterology，2007，54(77):1499-1502.

［13］朱康顺，单鸿，黄明声，等.肝癌化疗栓塞后血清肝纤维化指标的含量变化及临床意义［J］.临床放射学杂志，2000，19(4):208-210.

［14］GARCIA M，LANCIEGOC，CRUZ G，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma using precision transcatheter arterial chemoembolization(TACE):results of two years'experience in a general hospital［J］.Radiologia，2010，52(5):425-431.

［15］陈晓明，罗鹏飞，邵培坚，等.肝癌阶段性栓塞化疗与常规栓塞化疗的比较研究［J］.中华放射学杂志，2000，34(4):271-273.