刘玉霞, 赵军峰, 曹伟娜, 杨 柳

(河南工程学院 材料与化学工程学院，河南 郑州 450007)

Aldol反应是最有效的碳-碳键生成反应之一,其反应产物的特殊结构使其在天然产物和药物合成中占有非常重要的地位.自List报道了L-脯氨酸能有效催化分子间直接不对称Aldol反应以来，不对称有机催化引起了人们的广泛关注[1].近年来，许许多多脯氨酸衍生物被成功用于催化不对称Aldol反应[2-5].其中，4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成及应用尤为引人注目[6-7].另外，从绿色催化的角度出发，在水相中或含水介质中催化越来越受到人们的欢迎[8-9].但是，4-取代-L-脯氨酸衍生物类催化剂中4号碳原子的立体构型对催化性能的影响却未见文献报道.本设计合成了4号碳原子立体构型相反的4-(4’-甲基)苯磺酰氨基-L-脯氨酸催化剂1a-b，并且考察了所合成的催化剂在水相中对不对称Aldol反应的催化性能(产率达93%，ee值高达99%).

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂均为分析纯或化学纯.N,N-二甲基甲酰胺、吡啶均经干燥后按沸点蒸出.4-羟基-L-脯氨酸为晋州冀荣氨基酸有限公司提供的工业品，柱层析硅胶为上海五四化学试剂厂生产，薄层色谱硅胶为青岛海洋化工厂生产的GF254.

熔点用XT5A显微熔点测定仪测定，温度计未经校正.比旋光度用Perkin Elmer341型旋光仪测定.红外光谱用Thermo Nicolet IR200型红外光谱仪测定，KBr压片.核磁共振氢谱用Bruker DPX 400(400 MHz)型超导核磁共振仪测定，TMS为内标.高分辨质谱在Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨质谱仪用电喷雾离子源测定.非对映体过量通过分析混合物的核磁共振氢谱获得或直接分离获得，对映异构体过量在室温下用高效液相色谱测定，色谱系统由JASCO PU-1580智能型HPLC泵、JASCO UV-1575智能型紫外-可见检测仪(或Syltech 500 泵和UV 500 version 4.1 紫外检测仪)及手性柱(Chiralcel AD 4.6 mm × 250 mm或Chiralcel OD-H 4.6 mm × 250 mm)组成.

1.2 催化剂1a-b的合成

1.2.1 (2S, 4S)-N-苄氧羰基-4-氯-L-脯氨酸甲酯

取化合物2(3.4 g, 12.2 mmol)，用20 mL吡啶溶解，然后在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(2.78 g,14.6 mmol),室温下反应过夜，然后加热到60 ℃反应10 h.反应完毕后直接浓缩反应体系，冰浴下向残液中加入40 mL稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),合并有机相，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相(30 mL×2),再用饱和氯化钠水溶液洗涤(30 mL×2)，最后用水洗至水相pH值约等于7,然后分出有机相，并用无水硫酸钠干燥0.5 h，过滤，滤液浓缩，得到黄色黏稠液体，然后过柱分离(乙酸乙酯/石油醚=1∶4～1∶2 梯度洗脱)，得到无色黏稠物2.6 g.

Yield 78%, IR (KBr, cm-1): 2 952, 1 755, 1 709, 1 415, 1 352, 1 266, 1 206, 1 166, 1 114, 1 034, 766, 699, 610; [α]D20：-36.8°, (c 1.27, EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.40～2.45 (m, 1H, H-3), 2.70～2.74 (m, 1H, H-3), 3.64～3.78 (s, 3H, OCH3), 3.71～3.73 (m, 1H, H-5), 3.99～4.04 (m, 1H, H-5), 4.38～4.41 (m, 1H, H-2), 4.46～4.53 (m, 1H, H-4), 5.06～5.22 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.31～7.37 (m, 5H, ArH); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C14H17NO4Cl (M+H)+298.084 6, found 298.083 8.

1.2.2 (2S, 4R)-N-苄氧羰基-4-(4’-甲基-苯磺酰氧基)-L-脯氨酸甲酯

将化合物2(3.4 g, 12.2 mmol)用20 mL吡啶溶解，然后在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(2.78 g, 14.6 mmol),室温下反应过夜.反应完毕后直接浓缩反应体系，冰浴下向残液中加入40 mL稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相(30 mL×2)，再用饱和氯化钠水溶液洗涤(30 mL×2)，最后用水洗至水相pH值约等于7,然后分出有机相，并用无水硫酸钠干燥0.5 h，过滤，滤液浓缩，得到黄色黏稠液体4.7 g，然后用15 mL无水乙醇重结晶，得到白色晶体3.0 g.

Yield 88%, mp 67～68 ℃, IR (KBr, cm-1):3 412, 3 036, 2 956, 1 759, 1 713, 1 597, 1 450, 1 419, 1 364, 1 266, 1 199, 1 178, 1 117, 1 054, 952, 905, 890, 753, 740, 555;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.15～2.21 (m, 1H, H-3), 2.41～2.59 (m, 1H, H-3), 2.41 and 2.43 (s, 3H, -Ar’CH3), 3.50 and 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.60～3.75 (m, 2H, H-5), 4.44～4.47 (m, 1H, H-2), 4.96～5.19 (m, 3H, H-4 and -OCH2Ph), 7.33～7.38 (m, 5H, Ph, 2H, Ar’), 7.73～7.78 (m, 2H, Ar’).

1.2.3 化合物4a-b的一般制备方法

将化合物3(5 mmol)溶于25 mL N, N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(1.3 g, 20 mmol)，加热到60～70 ℃，反应2 h，然后加入25 mL水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取体系(25 mL×2)，合并有机相，用水返萃取(20 mL×2)，除去N, N-二甲基甲酰胺，合并有机相，用无水硫酸钠干燥0.5 h，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色透明液体1.45 g，产率为95%.

(2S, 4R)-N-苄氧羰基-4-叠氮-L-脯氨酸甲酯(4a)：IR (KBr, cm-1):3 426, 2 956, 2 108, 1 754, 1 709, 1 576, 1 452, 1 391, 1 204, 1 191, 1 133, 1 051, 772, 694, 567;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.22～2.25 (m, 1H, H-3), 2.43～2.47 (m, 1H, H-3), 3.57～3.60 (m, 1H, H-5), 3.77～3.82 (m, 1H, H-5), 3.64 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.19 (m, 1H, H-4), 4.43～4.52 (m, 1H, H-2), 5.05～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.26～7.37 (m, 5H, Ph); MS (ESI): m/z cacld. for C14H17N4O4(M+H)+305.1, found 304.6.

(2S, 4S)-N-苄氧羰基-4-叠氮-L-脯氨酸甲酯(4b)：IR (KBr, cm-1):3 426, 2 956, 2 108, 1 754, 1 709, 1 576, 1 452, 1 391, 1 204, 1 191, 1 133, 1 051, 772, 694, 567;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.18～2.44 (m, 2H, H-3), 3.56 and 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.58～4.10 (m, 2H, H-5), 4.21～4.24 (m, 1H, H-4), 4.38～4.51 (m, 1H, H-2), 5.01～5.22 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.29～7.37 (m, 5H, -Ph); MS (ESI): m/z cacld. for C14H17N4O4(M+H)+305.1, found 304.6.

1.2.4 化合物5a-b的一般制备方法

将化合物4(1.45 g, 5 mmol)溶于25 mL四氢呋喃中，然后向其中加入三苯基磷(2.62 g, 10 mmol)和水(0.18 mL, 10 mmol)，加热回流6 h.然后浓缩反应体系，在冰浴下向残液中加入0.1 mol/L的盐酸水溶液调pH值小于3，充分震荡后过滤，滤液用乙醚萃取(30 mL×2),分出水相，水相用碳酸钠中和，调pH值大于8，然后水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3),合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色黏稠液体1.2 g，产率为86%.

(2S, 4R)-N-苄氧羰基-4-氨基-L-脯氨酸甲酯(5a)：IR (KBr, cm-1):3 374, 3 386, 3 033, 2 952, 2 886, 1 747, 1 704, 1 498, 1 418, 1 356, 1 204, 1 170, 1 112, 769, 751, 699; [α]D20：43.0 ( c 1.34，EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99～2.19 (m, 2H, H-3), 3.21～3.22 (m, 1H, H-4), 3.56～3.76 (s, 3H, -OCH3), 3.69～3.81 (m, 2H, H-5), 4.44～4.51 (m, 1H, H-2), 5.01～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.27～7.36 (m, 5H, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H19N2O4(M+H)+ 279.1345, found 279.1336.

(2S, 4S)-N-苄氧羰基-4-氨基-L-脯氨酸甲酯(5b)：IR (KBr, cm-1):3 374, 3 386, 3 033, 2 952, 2 886, 1 747, 1 704, 1 498, 1 418, 1 356, 1 204, 1 170, 1 112, 769, 751, 699; [α]D20=-23.2° (c1.18, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ=1.83～1.89 (1H, m, H-3), 2.42～2.48 (1H, m, H-3), 3.31～3.37 (1H, m, H-5), 3.56～3.57 (1H, m, H-5), 3.70～3.79 (1H, m, H-4), 3.59 and 3.77 (3H, s, -OCH3), 4.33～4.41 (1H, m, H-2), 5.02～5.20 (2H, m, -OCH2Ph), 7.28～7.37 (5H, m, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H18N2O4(M+H)+ 279.134 5,found 279.133 3.

1.2.5 化合物6a-b的一般制备方法

将化合物5(0.84 g，3.0 mmol)用10 mL二氯甲烷溶解，并加入2 mL三乙胺，然后在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(0.86 g，4.5 mmol)，室温搅拌3 h，然后浓缩体系，加入乙酸乙酯，依次用1 md/L的HCl、饱和食盐水、蒸馏水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥.然后过滤、浓缩，过柱分离(乙酸乙酯/石油醚=1∶3～1∶1梯度洗脱).

(2S, 4R)-N-苄氧羰基-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸甲酯(6a)：IR (KBr, cm-1): 3 254, 3 033, 2 954, 1 747, 1 708, 1 420, 1 352, 1 209, 1 161, 1 091, 914, 766, 699, 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09～2.24 (m, 2H, H-3), 2.41 and 2.43 (s, 3H, -ArCH3), 3.24～3.28 (m, 1H, H-5), 3.62～3.69 (m, 1H, H-5), 3.55 and 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.92～3.96 (m, 1H, H-4), 4.34～4.42 (m, 1H, H-2), 4.96～5.16 (m, 3H, -OCH2Ph and TsNH-), 7.25～7.37 (m, 7H, -Ph and Ar’), 7.72～7.743 (d, 2H, J=6.4, Ar’).

(2S, 4S)-N-苄氧羰基-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸甲酯(6b)：IR (KBr, cm-1): 3 261, 3 033, 2 954, 1 748, 1 708, 1 419, 1 355, 1 209, 1 162, 1 091, 914, 768, 700, 666; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82～1.97 (m, 1H, H-3), 2.27～2.38 (m, 1H, H-3), 2.40 and 2.43 (s, 3H, -ArCH3), 3.39～3.57 (m, 2H, H-5), 3.60 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.03 (m, 1H, H-4), 4.27～4.32 (m, 1H, H-2), 4.99～5.16 (m, 2H, -OCH2Ph), 5.69～5.85 (m, 1H, TsNH-), 7.29～7.36 (m, 7H, Ph and Ar’), 7.71～7.73 (d, 2H, J=8.0, Ar’).

1.2.6 化合物1a-b的一般制备方法

将化合物6溶于10 mL四氢呋喃中，并加入5 mL 10%的NaOH水溶液，室温搅拌5 h.然后浓缩体系，用1 mol/L HCl调节pH值小于3，然后用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合并有机相，依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤至中性，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩.然后溶于150 mL乙醇中，加入20% Pd/C (0.1 g)，室温下于3 atm催化氢化4 h，乙醇中重结晶得白色固体.

(2S, 4R)-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸(1a)：mp 244～246 ℃;[α]D20：-28.7°, (c 0.52, EtOH); IR (KBr, cm-1):3 416, 3 147, 2 922, 1 625, 1 448, 1 389, 1 331, 1 159, 1 091, 816, 713, 670;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.98 (m, 1H, H-3), 2.35 (m, 1H, H-3), 2.40 (s, 3H, -ArCH3), 2.71 (m, 1H, H-5), 3.18 (m, 2H, H-5), 3.61 (m, 1H, H-4), 3.74 (m, 1H, H-2); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C12H17N2O4S (M+H)+307.072 3, found 307.072 5.

(2S, 4S) -4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸(1b)：mp 261～262 ℃;[α]D20：+8.4°, (c 0.52, EtOH); IR (KBr, cm-1):3 416, 3 147, 2 922, 1 625, 1 448, 1 389, 1 331, 1 159, 1 091, 816, 713, 670; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.90 (m, 2H, H-3), 2.39 (s, 3H, -CH3), 2.83 (m, 1H, H-5), 3.20 (m, 1H, H-5), 3.52 (m, 1H, H-4), 3.70 (m, 1H, H-2); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C12H17N2O4S (M+H)+307.072 3, found 307.071 6.

1.3 催化直接不对称Aldol反应通法

将0.33 mmol取代苯甲醛溶于指定量的酮中，加入指定量的催化剂和H2O，在指定温度下搅拌反应，TLC跟踪反应.反应完毕，加入饱和NH4Cl溶液10 mL，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，有机相用无水MgSO4干燥，过滤后减压除去溶剂，残余物经薄层色谱分离提纯(展开剂为石油醚/乙酸乙酯).产率以分离后产率计，对映选择性由手性HPLC测定.

1.3.1 2-(羟基-(4-硝基苯基)-甲基)-环己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.50～1.88 (m, 5H), 2.09～2.15 (m, 1H), 2.37～2.52 (m, 2H), 2.62～2.66 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); anti-isomer: 1.36～1.44 (m, 1H), 1.51～1.73 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.10～2.15 (m, 1H), 2.33～2.46 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.57～2.63 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR29 min (major), tR45 min (minor).

1.3.2 2-(羟基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.53～1.87 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.42～2.47 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H); anti-isomer: 1.61～1.87 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.34～2.47 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR17 min (major), tR21 min (minor).

1.3.3 2-(羟基-(4-氯苯基)-甲基)-环己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.42～2.11 (m, 6H), 2.32～2.45 (m, 2H), 2.53～2.56 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 5.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H); anti-isomer: 1.27～1.31 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 2.07～2.11 (m, 1H), 2.35～2.56 (m, 3H), 4.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 220, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR14 min (major), tR22 min (minor).

1.3.4 2-(羟基-(3-硝基苯基)-甲基)-环己酮1H NMR (CDCl3) δ: syn-isomer: 1.48～2.10 (m, 6H), 2.33～2.48 (m, 2H), 2.62～2.66 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 ( d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); anti-isomer: 1.33～2.10 (m, 6H), 2.32～2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR24 min (major), tR36 min (minor).

2 结果与讨论

2.1 催化剂1a-b的合成

以4-羟基-L-脯氨酸为原料合成了非对映异构体4-(4’-甲基)苯磺酰氨基-L-脯氨酸催化剂1a-b，合成路线如图1所示.4号碳原子的立体化学在第一步与对甲苯磺酰氯的反应中通过反应条件差异得到控制.在加热条件下，可能经历了两次亲核取代反应，故4号碳原子的立体结构发生了翻转,如图2所示.

图1 非对映体催化剂1a-b的合成Fig.1 Synthesis of the catalysts 1a-b

图2 可能的反应历程Fig.2 Probable reaction mechanism

试剂与条件:(ia) TsCl,pyridine,70 ℃;(ib) TsCl,pyridine,r.t;(iv) NaN3,DMF,65 ℃;(v) P(Ph)3,THF,reflux;(vi) TsCl,Et3N,CH2Cl2,r.t;(vii) ①10% NaOH aq./THF;r.t ②H2,Pd/C,EtOH.

2.2 Aldol 反应

为了考察非对映体1a-b中4号碳原子的立体构型对催化结果的影响，研究了它们在水相中对取代苯甲醛与环己酮的不对称直接Aldol反应的催化性能，催化结果见表1.从表1可以看出，催化剂1a和1b在水相中均能很好地催化反应，产率和非对映选择性分别高达93%和94∶6，而且对映选择性高达99%.另外，虽然催化剂1a和1b的4位立体构型相反，但无论是在催化活性上还是在催化选择性上，两者的催化结果没有很大差异.

表1 催化剂1a-b水相中催化取代苯甲醛与环己酮的Aldol反应Tab.1 Direct aldol reaction of cyclohexanone with aldehyde catalyzed by 1a-b in water at room temperature

a：分离产率； b：顺/反比通过1H NMR确定； c：ee值用高效液相色谱、OD-H柱测定.

3 结论

以廉价易得的反式4-羟基-L-脯氨酸为原料，设计合成了非对映体脯氨酸衍生物催化剂1a-b，并通过IR,1H NMR,HR-MS等对中间产物和目标产物的结构进行了表征.考察了催化剂1a-b水相中催化分子间的不对称直接Aldol反应的性能，结果表明所合成的催化剂均能很好地催化环己酮与芳香醛的不对称直接Aldol反应，这两种催化剂对取代芳香醛与环己酮的反应均有很好的催化性能(ee值高达99%).

参考文献：

[1] Albrecht U，Jiang H,Rgensen J,et al.A simple recipe for sophisticated cocktails:organocatalytic one-pot reactions-concept,nomenclature,and future perspectives angew[J].Chem Int Ed，2011(50)：8492-8509.

[2] Sutar R L,Joshi N N.Systematic evaluation of a few proline derivatives as catalysts for a direct Aldol reaction[J].Tetrahedron Asymmetry,2013(24):43-49.

[3] Banon C,Abraham,Guillena,et al.Recoverable silica-gel supported binam-prolinomides as organocatalysts for the enantioselective solvent-free intra-and intermolecular aldol reaction[J].Tetrahedron,2013(69):1307-1315.

[4] Liu Y X,Sun Y N,Tan H H,et al.Asymmetric Aldol reaction catalyzed by new recyclable polystyrene-supported L-proline in the presence of water[J].Cat Lett,2008(120):281-287.

[5] Liu Y X,Sun Y N,Tan H H,et al.Linear polystyrene anchored L-proline,new recyclable organocatalysts for the aldol reaction in the presence of wate[J].Tetrahedron Asymmetry,2007(18)：2649-2656.

[6] An Y J，Zhang Y X，Wu Y，et al.Simple amphiphilic isosteviol-proline conjugates as chiral catalysts for the direct asymmetric aldol reaction in the presence of water[J].Tetrahedron Asymmetry,2010(21):688-694.

[7] Gruttadauria M,Riela S,Aprile C,et al.New recyclable materials for the L-Proline-Catalyzed Aldol reaction[J].Adv Synth Cata,2006(348):82-92.

[8] Hayashi Y,Aratake S,Takahiko I,et al.Dry and wet prolines for asymmetric organic solvent-free aldehyde-aldehyde and aldehyde-ketone aldol reactions[J].Chem.Commun,2007(3):957-959.

[9] Zhou J Q,Wan J W,Ma X B,et al.Copolymer-supported heterogeneous organocatalyst for asymmetric aldol addition in aqueous medium[J].Org Biomol Chem,2012(10):4179-4185.