田林怀，辛绍杰，杨树欣，梁晓会，荣义辉，高磊，陈爱华，詹宁波

1.中国人民解放军军事医学科学院实验仪器厂，北京 100850；2.中国人民解放军第三零二医院 a.医学工程保障管理中心，b.肝衰竭诊疗研究中心，北京 100039

0 前言

人工肝治疗技术作为肝衰竭和重症肝病临床诊治的必要手段，经过多年的实践，其治疗模式与临床效果充分得到了证明。人工肝设备——作为人工肝治疗的基本要素和实施平台，在快速发展过程中不断改善和提高了人工肝的临床治疗效果。随着生物医学工程技术的显著进步，多品牌、多功能的治疗设备更新了人工肝的治疗理念，并引导人工肝治疗步入新的发展方向。

人工肝的物理治疗技术的临床应用已经非常成熟，其配套的医疗设备基本完备，但由于物理治疗的局限性，其治疗效果无法进一步转化和提高。生物治疗以及混合型人工肝治疗改变了这一状态，并探索出新的治疗模式。随着治疗流程的改变和不断创新变化，原有的人工肝治疗设备已经无法满足多变的临床应用需求，特别是离线混合式生物人工肝治疗的临床应用需求。本文结合人工肝技术起源和发展应用进一步评述人工肝治疗设备的现状和功能扩展。

1 人工肝技术

1.1 起源

人工肝支持系统（Artificial Liver Support System，ALSS）简称人工肝，1956年Sorrentino等研究人员首次提出“人工肝脏”的概念。人工肝技术通过物理手段利用特有的生物膜和化学物质吸附作用，将患者体内对人体有害物质清除，同时补充患者体内所需的物质。20世纪80年代肝细胞分离与培养技术得到成熟应用，生物性人工肝的研究开始兴起，它借助体外生物反应装置，利用人源性或动物源性肝细胞来代替体内不能发挥生物功能的肝脏，促进肝脏发挥代偿功能，从这一点来看，生物性人工肝更贴近于“人工肝”治疗的本质。

1.2 基本分类

人工肝治疗与一般内科药物治疗的最大区别在于，前者通过“功能替代”治病，后者通过“功能加强”治病。人工肝治疗技术目前尚无统一分类，传统上按照人工肝组成方式及性质分为非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

1.2.1 非生物型人工肝（Non-Bioartificial Liver, NBAL）

NBAL指各种以清除毒素功能为主的治疗技术,如血液透析、血液滤过、全血/血浆灌流、血液置换、分子吸附循环系统等。

1.2.2 生物型人工肝（Bioartificial Liver, BAL）

Demetrion AA[1]教授等研究人员在1986年首先提出BAL的概念，并详细阐述了关于BAL的组成、原理及相关应用情况。早期的生物型人工肝装置因疗效不肯定，副反应大及操作复杂等被逐渐放弃。20世纪80年代后期，生物型人工肝有了较大的发展和改善，段钟平[2]教授等研究人员在《人工肝支持系统应用简介》中具体阐述了相关研究内容。

1.2.3 混合型生物人工肝（Hybrid Bioartificial Liver Support System, HBALSS）

HBALSS是生物及非生物两部分共同构成的人工肝支持系统[3]，这种把非生物型与生物型人工肝相结合的装置被称为混合型生物人工肝，具体描述其组成、原理和作用进展等方面的内容，请参阅安宝燕等研究人员的《混合型人工肝支持系统的研究进展》[4]。因为肝衰竭患者血浆中毒性物质对体外的肝细胞有损害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质，再与反应器中的肝细胞进行物质交换，但是，活体肝脏结构和功能的复杂性远远超过了生物型人工肝，要想在体外完全替代肝脏的功能，这种模式的人工肝在最佳细胞来源、体外细胞长期稳定性和活性的提高、生物反应器重建肝脏的三维结构等方面还存在原理创新和实践应用等困难。

1.2.4 离线型混合式生物人工肝

离线混合型生物人工肝支持系统通过基因重组对人肝细胞进行培养、分离、并经过再培养组成人工肝生物反应支持系统，建立起肝细胞、血浆交换、血液透析滤过的混合型生物人工肝，形成集生物技术、光电技术、计算机技术为一体的新型体外人工肝支持系统。离线型的创新在于血液净化过程的离线治疗，其治疗流程由血浆置换、血液灌流/吸附、生物反应器治疗等多种模式组成，通过对血浆池内病人置换出来的血浆进行选择性的主动循环吸附和生物反应治疗，从而达到病人血液的物理净化和生物转化的目的。这种离线治疗是多种人工肝治疗模式的综合应用，它的好处是减轻了病人的治疗反应，缩短了治疗时间，充分利用病人自身血液而减少新鲜血浆的用量。

2 人工肝设备的发展现状

人工肝治疗设备是指能够满足一种或多种模式下人工肝治疗的医疗仪器或装备，是一整套生物医学工程技术综合应用的集成解决方案。人工肝设备从功能上可以看作是血液净化与血液透析相结合的多功能设备，根据治疗需要其治疗流程各不相同，因而不同品牌、不同规格的设备性能各有千秋，其辅助配套设施也千差万别，特别是用于肝细胞培养的生物人工肝支持装置研制就有近十种。总体来说，此类设备通常由动力输出支持系统、人工智能操控系统、安全监测报警系统及其它辅助设施等几部分功能模块组成。

2.1 临床应用设备的发展现状

临床应用的血液透析、净化类设备种类很多，功能各有不同，目前占据临床应用市场的多为产自欧美和日本的治疗设备，国内同类产品的研发相对起步较晚。近几年随着投入的加大，多个公司与医疗机构合作，相继研制出多款功能完备、性能接近的同类产品，利用性价比高的优势从血液净化设备的市场上赢得一定份额。

血液净化主要包括：血浆分离（MPS）、血浆置换（PE）、血液灌流/吸附。血液透析不同于血液净化，是指在不同透析液与血液之间通过透析半透膜的一种物理方法。多数的血液透析类设备，同时具备血液净化治疗的功能。

人工肝设备的临床应用不断扩大，鱼龙混杂的品牌宣传和市场竞争，导致其配套的管路耗材没有通用的规格和标准，使得其在配套设备的耗材使用上没有灵活选择的余地。国内外血液循环治疗设备统计情况，见表1。

表1 国内外血液循环治疗设备

从表1可以看出，血液循环类透析、净化设备的种类繁多，不同品牌设备的功能各异，大多数的设备在市场宣传上可称作为人工肝治疗设备，但其功能需加以明晰界定后方可对症使用。

2.2 生物人工肝支持装置的发展现状

生物人工肝（Bioartificial Liver System, BAL）是以人工培养的肝细胞为基础构体的体外生物反应系统。构建BAL的三要素为细胞来源、细胞培养方式及生物反应器[5-16]。BAL系统在体外与患者循环通路相连，结合理、化性人工肝治疗，从而形成混合型或离线混合型的生物人工肝治疗方式。BAL装置作为人工肝治疗的辅助设施，是生物反应治疗的关键装置，经过多年的实验室研究和临床推广应用，BAL应用装置的类型逐渐增多。近些年来，国内外主要应用的BAL系统统计情况，见表2。

表2 临床研究应用的BAL装置

BAL支持系统是生物人工肝治疗的关键部分，临床研究发现，BAL治疗能够改善患者意识状态和血生化指标[17]，但各个系统的治疗效果具有很大差异，同时，BAL系统在细胞来源和培养方式上以及如何避免潜在的不良免疫反应和动物传染病等方面的研究仍需要大力加强[18]。未来的BAL生物支持装置需要尽可能地模拟肝脏的分布结构和运行机理，充分吸收并转化营养物质，所以其构造和肝细胞培养方式是未来需要努力研究的发展方向，使得机体能够通过完全适应BAL植入性装置来实现永久肝脏替代的美好目标得以实现，关于这方面的详细内容可参阅王英杰的《生物人工肝系统的生物反应器》一文[19]。

3 人工肝设备的发展展望

从人工肝设备的硬件需求来看，多数设备的基本功能大体相当，如血流动力支持系统，多为由蠕动泵、底座、电机等部分组成，通过系统控制来实现需求；再如生命体征监测及安全报警系统，尽管实现的原理和采用的方法多有不同，但监测的指标及报警的参数均集中在压力、质量、流速、流量、温度、气泡、颜色等几个主要方面[20]。从人工肝设备的临床需求来看，不同的设备最大的区别就在于系统实现的功能流程上，通俗讲就是不同设备的控制流程和操作步骤各不相同，这种区别反应到临床的实际应用就是临床的应用需求各不相同。

结合上述观点，人工肝设备未来发展方向可归结于以下两个方面：一方面是设备的基本功能扩展。人工肝设备的基本功能扩展可以表现为设备操控系统通过更新换代进行改进，从而提高设备的基本功能，在操控、运行、监测和数据管理上实现智能化、人性化的跨越式发展；功能扩展还可表现人工肝设备在患者生理指标监测方面和治疗环境灭菌消毒方面的改进，如人工肝治疗过程中血液采样的实时检测、患者生理指标实时监测、生物反应治疗过程中的空气净化与消毒、氧合与恒温控制等[21-22]。

人工肝设备的未来发展方向的另一方面是临床治疗的应用创新。只有通过临床的创新治疗，产生合理的工程应用需求，人工肝设备才能够得到跨越式的发展。当前，在BAL治疗上，创新研究成果多有突破，在传统物理治疗的基础上，组合生物反应治疗将是临床创新突破的研究路线，未来的人工肝设备更应该向离线混合型生物治疗模式发展。

4 结语

人工肝设备的发展与人工肝治疗技术的创新密切相关，如何更好地满足临床治疗与实验需求，已成为人工肝设备不断生存发展的基础。混合型生物人工肝或离线混合型生物人工肝治疗技术不断走向成熟，通过理论研究、实验研究和临床应用，最终生产出组合优化、功能完备的治疗设备，引领人工肝设备不断向前发展。

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