孙静 胜照杰

近年来,老年食管癌的发病率逐渐升高,现已成为最常见的消化道肿瘤之一[1],但多数患者就诊时已发展至中晚期,失去手术治疗的时机,因此化疗成为中晚期食管癌的主要治疗手段。目前经典的一线化疗方案为FLP化疗方案,但该方案胃肠道反应较重,对老年患者的疗效不甚理想。有研究显示培美曲塞具有广泛的抗肿瘤作用,卡铂同FLP方案中的顺铂相比胃肠道反应相对较轻[2],本研究通过将培美曲塞联合卡铂化疗方案与FLP方案比较,探讨培美曲塞联合卡铂治疗老年中晚期食管癌的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年6月1日至2012年6月1日期间来河南省安阳市肿瘤医院就诊的老年中晚期食管癌患者36例,分为治疗组和对照组,每组18例。治疗组男12名,女6名,年龄范围60～65岁,平均年龄(62.62±5.11)岁,对照组男10名,女8名,年龄范围60～67岁,平均年龄(63.29±5.13)岁。两组患者在性别、年龄等方面差异均无统计学意义(P＞0.05),见表1,两组具有可比性。

表1 两组患者在性别、年龄、分型及病变部位情况

1.2 选择标准 入组患者年龄≤70岁,Karnofsky功能状态评分≥60,按1976年全国拟定的食管癌临床病理分期标准[1],病理学检查证实为中晚期食管癌,长度≥5 cm,均有远处转移。吞钡Χ线食管摄片和纤维食管镜检查均为食管癌表现,无法进行手术治疗且无化疗禁忌证。肝肾功能指标均正常。

1.3 治疗方法 治疗组采用培美曲塞联合卡铂化疗方案。培美曲塞500 mg/m2,静脉滴注,第一天；卡铂按体表面积(0.3～0.4) g/m2,第一天,3周为一个化疗周期。培美曲塞给药前一天加用地塞米松预处理,用法为4 mg口服,bid,培美曲塞给药当天及前后1天,改为qd；培美曲塞给药前一周需服用叶酸,叶酸用量为400 μg/d,至少5次,给药后改为qd,持续整个化疗周期,培美曲塞停药后继续使用3周之后再停药；培美曲塞给药前一周还需肌注维生素B12一次,1000 μg/次,之后每三个化疗周期肌注一次,与培美曲塞同一天给药。对照组采用FLP化疗方案,5-Fu500 mg/m2静脉滴注,化疗周期第1～5天用药,亚叶酸钙0.2 g/d静脉滴注,第1～5天用药,顺铂80 mg/m2静脉滴注,第1～3天用药,3周为一个化疗周期。入组患者每人至少接受3个周期化疗。两组患者化疗前血常规及肝肾功能检查无异常,无化疗禁忌症。化疗中定期复查,视化疗情况加用止吐、升高白细胞类药物。化疗结束后进行吞钡Χ线食管摄片和纤维食管镜检查等。全部患者化疗周期3～6个,平均4个周期。

1.4 疗效及不良反应评价 疗效评价采用国际抗癌联盟(UICC)近期疗效标准[2],分四种情况。①完全缓解(CR)：上肿瘤小时,食管黏膜连续,走行基本正常。临床体检无肿瘤体征及症状,持续1个月以上。②部分缓解(PR)：吞钡Χ线食管摄片显示肿瘤缩小≥50%,无新癌灶出现,持续1个月以上。③稳定(SD): 吞钡Χ线食管摄片显示肿瘤缩小＜50%或增大≤25%,持续1个月以上。④进展(PD)：吞钡Χ线食管摄片显示肿瘤增大≥25%或出现新癌灶。将CR和 PR患者作为有效病例,总缓解病例数(RR)=CR+ PR。

不良反应主要记录药物的毒副作用,评价标准参照WHO1987 年制定的标准[1]。

1.5 统计学方法 使用SPSS17.0统计学软件进行分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验,计数资料用例数表示,采用χ2检验,等级资料采用Mann-Whitney U检验,(P＜0.05)表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗疗效的比较 治疗组与对照组经过化疗后的临床疗效结果见表2。治疗组的总缓解率(RR=77.8%)显著高于对照组(RR=44.4%),差异有统计学意义(χ2=4.208,P=0.040)。化疗后两组四种化疗效果经统计学检验差异无统计学意义(Z=-1.655,P=0.098)。

2.2 两组化疗药物不良反应的比较 可反映化疗药物不良反应的表现包括WBC降低(Ⅲ度及其以上)、Plt降低(Ⅲ度及其以上)、贫血(中度以上)、消化道症状(恶心、呕吐、腹泻等)、疲劳感、神经毒性及肝肾功能下降等。两组患者化疗药物不良反应的结果见表3。治疗组WBC下降、Plt下降、贫血、疲劳感及肝肾功能下降的病例数少于对照组,但差异无统计学意义(WBC下降：χ2=2.090,P=0.148；Plt下降：χ2=2.571,P=0.109；贫血：χ2=0.364,P=0.546；疲劳感：χ2=1.870,P=0.171；肝肾功能下降：χ2=1.125,P=0.289)。治疗组恶心、呕吐及腹泻的病例数少于对照组,差异有统计学意义(恶心、呕吐：χ2=4.050,P=0.044；腹泻：χ2=4.500,P=0.033)。在神经毒性方面,治疗组出现神经毒性症状的病例数高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.050,P=0.044)。

表2 两组患者化疗后临床疗效的比较

表3 两组患者化疗药物不良反应的比较

3 讨论

近年来,由于生存环境和饮食习惯的改变,食管癌已成为最常见的消化道恶性肿瘤之一[3]。因为其早期临床症状较少,诊断率较低,许多患者确诊时已发展为中晚期阶段,失去了手术治疗的机会,此时化疗成为主要的治疗手段。食管癌的经典一线治疗方案为FLP化疗方案,即5-Fu和顺铂联合化疗。但该方案尚存在不足之处,如中老年人化疗后WBC降低,恶心、呕吐及腹泻等消化道症状严重,肝肾功能损害发生率高,神经毒性严重,复发率高等。因此,老年中晚期食管癌的化疗方案有待进一步改善。

培美曲塞属于抗叶酸制剂,抗肿瘤机制为抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示,培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性,这些酶都是合成叶酸所必需的酶,参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程,培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。有研究表明该药物对多种肿瘤细胞有抑制作用,在胸膜间皮瘤的相关研究中证实有效率和生存时间与传统化疗药物相比有所提高[4],非小细胞肺癌的治疗中疗效与多西他赛相似,但不良反应相对较轻。卡铂有抑制肿瘤生长的作用,并且卡铂的胃肠道反应比顺铂要轻得多,与经典FLP化疗方案相比有明显优势,可以应用于中老年中晚期食管癌化疗。本研究中治疗组缓解率明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后两组四种化疗效果经统计学检验差异无统计学意义(P＞0.05)。其原因可能是样本含量较少,不能明显的反映两种化疗方案在缓解疗效上的差异,若要探讨疗效缓解程度的不同,需扩大样本量后进一步研究分析。培美曲塞可有效的抑制胸膜间皮瘤细胞的生长,对食管癌瘤细胞可能具有相似的作用,因此培美曲塞联合卡铂化疗方案在老年患者中晚期食管癌治疗方面临床应用价值大。

治疗组与对照组用药后的不良反应经比较发现,治疗组所用药物对造血系统的影响相对较小,WBC、PLT下降及贫血例数均小于对照组,出现疲劳感和发生肝肾功能损害的病例数比对照组少,但两组的差异无统计学意义(P＞0.05),原因可能是病例数偏少,不能有效的反映两种化疗方案不良反应的差异。培美曲塞联合卡铂化疗方案对造血系统以及肝肾功能的影响还需扩大样本含量后进一步研究。实验结果中,治疗组的消化道症状(恶心、呕吐和腹泻)明显轻于对照组,神经毒性发生率明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),主要原因是治疗组化疗方案中使用胃肠道反应小的卡铂取代了经典方案中的顺铂,从而降低了不良反应中消化道症状的发生率。

综上所述,培美曲塞联合卡铂治疗老年中晚期食管癌的临床疗效可靠,相对传统化疗方案不良反应小,适用于老年中晚期食管癌的临床治疗。

[1] 孙燕.内科肿瘤学.北京: 人民卫生出版社,2001: 531.

[2] Gerondakis S,Siebenlist U.Roles of the NF- kappa B pathway in lymphocyte development and function .Cold Spring Harb Perspect Biol,2010,2(5):a000182.

[3] Boehmer AL.Paediatric asthma: Everything that seemed to be certain no longer is.Paediatr Respir Rev,2010,11(3):185-190.

[4] 廖子君,南克俊,韩军.现代肿瘤治疗药物学.西安: 世界图书出版西安公司,2002:29.