尹 芳，饶 敏，魏 维，陈玲玲，陈代杰

(1．上海来益生物药物研发中心生物Ⅱ实验室，上海200240;2．上海交通大学药学院，上海200240)

0 引言

近十年来，伴随着基因组测序的高速发展，基因组测序揭示了许多链霉菌具有大量潜在的、与已知抗生素的生物合成基因类似的基因．例如，枯草芽孢杆菌的基因组密码中，存在多于4%的基因可能是聚酮化合物和杆菌素的基因簇．模型菌Streptomyces coelicolor和工业菌株Streptomyces avermitilis的基因组序列分别揭示有20个和30个基因簇与次级代谢有关，主要为聚酮合酶(PKS)和非核糖体肽(NRPS)合成酶［1-2］，这些结果是出乎意料的，因为在此之前，从每一个菌株中只确定了少数生物活性化合物．所以，可能有许多有用的化合物在常规筛选条件下没有被发现或在实验室条件下没有产生．未表达的基因簇被叫做沉默的或“隐藏的”基因，它们代表着数量可观的潜在新药．这些沉默的细菌素、PKS和NRPS基因簇引起微生物学家的极大兴趣．

小链霉菌HCCB10043主要代谢产物为脂肽类物质A21978C，基因组序列揭示该菌体中存在多条类型为PKS、NRPS或PKS-NRPS混合的物质合成途径，联二吡啶类化合物的发现就是一个很好的证明．通过基因敲除和培养条件的改变，找到菌株代谢产物组中不同化合物生物合成途径之间的关系，可以为阐明代谢物组、进而提高A21978C产量提供理论基础，也为新药研究提供化合物基础．

有报道称，Ⅱ型TE pikAV敲除后导致其目的产物的产量降低95%，而Butler［3］等在研究泰乐菌素(tylosin)生物合成基因簇TEⅡtylO敲除时发现突变株的22份……