周慧俊,殷先利,刘振洋,李 勇

(中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院消化泌尿内科,湖南长沙,410013)

恶性肿瘤在老年人群中的发病率逐年升高, 但目前尚缺乏老年人群化疗剂量与标注方案的循证医学证据[1]。有数据[2]表明,国内结直肠癌中位发病年龄为57岁,上海已达61岁。结直肠癌发病率和死亡率目前位居于我国癌症前列,且呈逐年升高趋势。该病早期诊断率低,约30%患者就诊时出现转移,约50%患者术后出现复发或转移,最终进展为晚期癌[3-4]。对于晚期不能手术或术后出现复发转移的结直肠癌患者,联合化疗是主要的姑息性治疗手段。近年来研究[5-6]表明,5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亚叶酸钙联合奥沙利铂(mFOLFOX6)方案与卡培他滨联合奥沙利铂(CapeOX)方案已广泛应用于临床,成为治疗转移性结直肠癌的一线方案。本研究比较了这2种方案治疗老年转移性结直肠癌患者的疗效及不良反应,以寻找治疗此类患者的最佳方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年6月—2011年6月本院收治的老年转移性结直肠癌患者168例,均经病理学及影像学检查确诊。其中男94例,女74例;年龄61～76岁,中位年龄 68岁;初治87例,复治 81例,复治者既往未接受过卡培他滨或奥沙利铂等治疗,且与最后一次治疗时间间隔至少1个月;肿瘤位置:结肠癌 81例,直肠癌57例,直乙肠交接处30例;病理类型:高分化腺癌17例,中分化腺癌61例,低分化腺癌62例,未分化癌 3例,黏液腺癌22例,管状腺癌 3例;功能状态(PS)评分为0～2分,病灶可测量,其中PS评分为0分108例,1分 60例。将上述病例随机分为 mFOLFOX6组 82例和CapeOX组 86例,2组患者性别、年龄、肿瘤位置、病例类型等一般资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

mFOLFOX6组:奥沙利铂85 mg/m2,静脉滴注2h,第1天;亚叶酸钙200mg/m2,静脉滴注2 h后再给予5-Fu 400 mg/m2静滴,第1天,之后再以 1 200 mg/m2持续泵入46～48 h,每2周重复 ,28d为1个周期。CapeOX组 :卡培他滨1 000 mg/m2,口服,2次/d,第 1～14天;奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴注,第1天,21 d为1个周期。2组均至少治疗2个周期。所有患者均常规接受托烷司琼预防性止吐处理,复方甘草酸苷、肝水解肽护肝治疗,化疗期间忌食冷饮,给予保暖[7]。化疗前后复查肝肾功能及血常规,2个周期后评价疗效。

1.3 疗效标准

按照新的实体瘤疗效评价标准(RECISE),近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD),以(CR+PR+SD)计算疾病控制率(DCR),以(CR+PR)计算总有效率。肿瘤进展时间(TTP)是指从化疗开始到肿瘤出现进展时的时间,中位生存期(MST)是指当累积生存率为0.5时所对应的生存时间。

不良反应根据抗癌药物常见不良反应分级标准,分为0～Ⅳ度;手足综合征分级采用以下标准:Ⅰ度:麻木、感觉迟钝,无痛性肿胀或红斑,未影响正常活动;Ⅱ度:痛性红斑、肿胀或出现影响正常生活的症状;Ⅲ度:湿性脱屑、溃疡、水疱或严重疼痛等影响日常生活的症状[1]。

2 结 果

2.1 临床疗效比较

mFOLFOX6组中位TTP为7.3个月,MST为13.9个月;CapeOX组中位TTP为7.1个月,MST为14.2个月。2组总有效率、中位TTP及MST比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应比较

2组不良反应主要包括口腔黏膜炎、神经毒性、腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少、转氨酶升高等,以Ⅰ～Ⅱ度为主。mFOLFOX6组Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少率显著高于CapeOX组(P<0.01);CapeOX组手足综合征发生率显著高于mFOLFOX6组(P<0.01),而2组口腔黏膜炎、神经毒性、腹泻、恶心呕吐等不良反应比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

由于术后结直肠癌易出现复发和转移,导致患者生存率低,预后较差,临床效果往往不尽如人意。5-Fu是治疗晚期转移性结直肠癌的主要药物,与亚叶酸钙联合曾是治疗结直肠癌的标准化疗方案[8]。作为第3代铂类制剂,奥沙利铂能显著提高晚期结直肠癌患者的临床疗效,且不良反应轻,与5-Fu和亚叶酸钙组成的联合方案(FOLFOX方案)是治疗晚期结直肠癌的一线方案。研究[9-10]表明,FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌患者不良反应少,患者耐受性好,近期疗效约为50%,且一线有效率为34%～67%,二线有效率为20%～30%。基于FOLFOX4方案,mFOLFOX6方案减少了5-Fu的推注次数(从2次减少到1次),并将连续静脉滴注的总量提高到2 400 mg/m2,持续46 h,且只需滴注 1 d,比FOLFOX4方案更加简单、方便[11]。

作为肿瘤内激活5-Fu的前体药物,卡培他滨口服后在肠道直接以完整分子被吸收,通过3步酶代谢而转化为 5-Fu,最后被胸苷磷酸化酶(TP)催化。在卡培他滨转化为5-Fu的过程中,TP发挥了重要作用,且在胃肠道肿瘤中的表达显著高于正常组织,因此卡培他滨具有特异性靶向治疗的特点。其作用机制模拟静脉持续滴注5-Fu,不仅能提高肿瘤内的药物浓度,杀伤肿瘤细胞,还能明显降低正常组织中的药物浓度酶,从而降低不良反应发生率[12]。Schǜller等[13]研究表明,服用卡培他滨的结直肠癌患者癌组织5-Fu浓度是邻近正常组织药物浓度的3.2倍,而结直肠癌组织5-Fu浓度是血浆浓度的20倍,是其他组织的8～10倍,可见,卡培他滨有较高的抗癌活性,可以发挥高效的靶向治疗作用。研究[14-15]表明,奥沙利铂可以上调TP,与卡培他滨联合具有协同治疗作用,且耐受性较好。

本研究通过比较 mFOLFOX6方案与CapeOX方案治疗老年转移性结直肠癌的疗效及不良反应,结果表明,2组总有效率相当,且中位TTP及MST相近;2组不良反应以Ⅰ～Ⅱ度为主,mFOLFOX6组Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少率显著高于CapeOX组,而CapeOX组手足综合征发生率显著高于mFOLFOX6组,但其他不良反应比较差异均无统计学意义。发生手足综合征的患者通过服用维生素B6,手足涂抹绵羊油,减少日光照射等措施,症状可缓解。

综上所述,mFOLFOX6方案与CapeOX方案治疗老年转移性结直肠癌疗效相当,且不良反应可耐受,均可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案,但CapeOX方案使用更方便,且胃肠道反应多为Ⅰ～Ⅱ度,患者耐受性较好,很适合体质较弱的老年患者或门诊接受化疗的患者。因此,CapeOX方案可能更易被老年患者及医务人员所接受,成为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案。

[1]储大同.老年肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2009:13.

[2]蔡三军,王杰军,杨宇飞,等.结直肠肛管癌[M].北京:北京大学医学出版社,2006:231.

[3]罗永忠,欧阳周.XELOX与 FOLFOX6方案一线治疗晚期结直肠癌的近期疗效及不良反应比较[J].现代肿瘤医学,2010,18(1):125.

[4]Cassidy J,Clarke S,D í az-Rubio E,et al.Randomized phaseⅢstudy of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2006.

[5]Brady J,Corrie P,Chau I,et al.An open-label study of the safety and tolerability of pazopanib in combination with FOLFOX6 or CapeOx in patients with colorectal cancer[J].Invest New Drugs,2013,28:[Epub ahead of print].

[6]Chen S,Feng X,Li Y,et al.Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy[J].Oncol Lett,2012,3(4):781.

[7]宁四海,陈绍俊,黄海欣,等.奥沙利铂联合羟基喜树碱与氟尿嘧啶治疗转移性结直肠癌的随机对照临床研究[J].2009,19(4):284.

[8]Royce M E,M edgyesy D,Zukowski T H,et al.Colorectal cancer:chemotherapy treatment overview[J].Oncology,2000,14(Suppl 14):40.

[9]Kouromsis C,Souglakos J,Kakolyris S,et al.Oxaliplatin in combination with infusional 5-fluorouraeil and leucovorin every 2 weeks as first-line treatment in patients with advanced colorectal cancer:a phaseⅡstudy[J].Oncology,2001,61(1):36.

[10]Carrato A,Gallego J,Diaz Rubio E.Oxaliplatin:Resultsin colorectal carcinoma[J].Crit Rev Oneol Hematol,2002,44(1):29.

[11]杨进山,齐保聚.FOLFOX6方案与 XELOX方案治疗转移性结直肠癌的临床观察[J].现代中西医结合杂志,2012,21(27):2972.

[12]Farid M,Chowbay B,Chen X,et al.PhaseⅠ pharmacokinetic study of chronomodulated dose-intensified combination of capecitabine and oxaliplatin(XELOX)in metastatic colorectal cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(1):141.

[13]Schǜller J,Cassidy J,Dumont E,et al.Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol,2000,45(4):291.

[14]Twelves C,Wong A,Nowacki M P,et al.Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer[J].N Engl J Med,2005,352(26):2696.

[15]Koukourakis G V,Zacharias G,Tsalafoutas J,et al.Capecitabine for locally advanced and metastatic colorectal cancer:A review[J].World J Gastrointest Oncol,2010,2(8):311.