王 涛，李 远，肖文良，姜志安，张晓光，殷洪山，赵淑健，张 松，杨增芯

冠状动脉慢血流 (coronary slow flow，CSF)现象是指排除冠状动脉痉挛、血栓、冠状动脉扩张、心脏瓣膜病、结缔组织病等因素的影响，在冠状动脉造影时未发现冠状动脉存在明显病变，但冠状动脉血流速度减慢的现象。这种现象早在1972年Tambe等［1］首先报道，此后随着冠状动脉造影 (CAG)的普及，CSF现象逐渐被越来越多的临床医生发现，并引起人们的关注。目前，关于CSF的发病机制仍不十分明确，亦缺乏有效的治疗方法。本研究通过比较分析CAG对照患者、CSF患者和冠状动脉狭窄患者血浆一氧化氮 (NO)和内皮素－1(ET－1)的差异，探讨血管内皮功能损伤与CSF发生的关系，为临床诊治CSF提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月—2012年3月在我院因典型或不典型胸痛发作怀疑有冠心病行CAG检查诊断为CSF〔即TIMI血流分级 (CTFC) ＞27帧〕的患者85例 (慢血流组)，单支或多支冠状动脉狭窄＞70%的患者85例 (狭窄组)，并随机选取同期CAG显示血流正常 (即CTFC≤27帧)的85例作为对照组。入选患者均排除既往有心肌梗死、冠状动脉异常扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉血栓、冠状动脉夹层、心肌病、瓣膜病、充血性心力衰竭、肝肾功能不全、结缔组织病等。

1.2 冠状动脉血流速度的测量 从股动脉途径或桡动脉采用Judkins技术行选择性CAG，于不同体位采集完整的图像，进行左、右CAG，前冠状动脉内给予硝酸甘油100～200μg。冠状动脉病变及冠状动脉血管直径由2位有经验介入医师独立分析确定。TIMI帧数也由2位介入医师分别测定，取其平均值。采用校正的CTFC判定冠状动脉血流速度，CTFC帧数＞27帧被判定为CSF。

1.3 ET－1和NO的测定 所有入选对象入院后，保持空腹12h，CAG次日清晨抽静脉血共计4ml，分别注入含30μl10%乙二胺四乙酸二钠 (EDTA－2Na)40μl和抑肽酶20μl的真空采血管2ml和含EDTA－2Na抗凝的真空采血管2ml，混匀后4℃，4000rpm离心10min分离血浆，取上清液分装于1.5ml EP管，编号后保存于－80℃低温冰箱，集中测定。以放射免疫法测定ET－1水平，以比色法测定NO水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件包进行分析，计量资料以 ()表示，多组间比较采用ANOVA单因素方差分析，两组间比较采用SNK－q检验;计数资料采用χ2检验;对影响CSF的因素进行多元Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 3组患者在性别、年龄、体质指数、冠心病家族史、空腹血糖、总胆固醇 (TC)、收缩压、舒张压及心率等方面比较，差异无统计学意义 (P＞0.05);慢血流组、狭窄组患者吸烟比例、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)和尿酸与对照组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01，见表1)。

2.2 3组患者血浆NO和ET－1的比较 3组患者血浆NO和ET－1的比较，差异有统计学意义 (P＜0.05)。慢血流组和狭窄组血浆NO、ET－1分别与对照组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);慢血流组血浆NO、ET－1与狭窄组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。

2.3 多元Logistic回归分析 在校正了年龄、体质指数、冠心病家族史、空腹血糖、TC、血压、心率后，NO降低 (P=0.000，OR=0.902)，ET－1升高 (P=0.014，OR=1.238)，LDL－C升高 (P=0.007，OR=2.908)，HDL－C降低 (P=0.013，OR=0.218)，尿酸增高 (P=0.000，OR=1.031)，男性 (P=0.032，OR=3.406)，吸烟 (P=0.000，OR=10.531)是CSF的危险因素。

表2 3组患者血浆NO和ET－1的比较 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

表2 3组患者血浆NO和ET－1的比较 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

组别 例数 NO(μmol/L) ET－1(ng/L)85 47.86±13.29 15.55±2.24慢血流组 85 35.14±11.37 17.21±3.52狭窄组 85 26.351±7.72 22.06±5.77 F对照组77.265 54.300 P值值0.000 0.000

表1 3组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in 3 groups

3 讨论

近年来，随着CAG的人数日益增多，越来越多的临床医生关注CSF现象。TIMI－ⅢA试验显示，391例急性冠脉综合征患者发病12h内行CAG术，14%患者的心外膜冠状动脉无狭窄病变，其中1/3患者存在CSF［2］。本研究发现，CSF发生于左冠前将支 (LAD)共50例，回旋支 (LCX)共35例，右冠状动脉 (RCA)共20例。Beltrame等［3］发现CSF现象可以导致心肌缺血、急性冠脉综合征、致死性室性心律失常，甚至急性心肌梗死的发生，加重了患者和社会的负担。2006年，Amasyali等［4］报道了1位CSF患者出现严重的心室纤颤，最终导致心源性死亡，他们推测CSF现象在心室纤维性颤动的发病上起了很重要的作用。但是CSF现象的发病机制尚不明确，目前有研究认为CSF现象与内皮功能损伤引起冠状动脉微循环功能障碍有关，其证据来源是心肌组织病理活检［5－6］。内皮依赖与非依赖性血管舒张异常可能是微血管功能障碍的原因，内皮因子是调节血管张力的主要因素。评价内皮功能损伤具有代表性的血浆指标是ET－1和NO，血管内皮功能损伤表现为冠状动脉和体循环血浆ET－1水平升高，NO水平降低，两者的平衡失调可能与CSF的发生有密切的关系。本研究发现，慢血流组和狭窄组患者血浆ET－1水平均高于对照组;慢血流组和狭窄组患者血浆NO水平均低于对照组，推断CSF现象的发生与血管内皮功能损伤密切相关。血管内超声 (IVUS)可检出早期的内膜增生和斑块形成，大多数CSF患者的冠状动脉内存在早期动脉粥样硬化的证据，但常规的冠状动脉造影不能发现这些病变。Pekdemir等［7］应用IVUS检查发现，CSF患者的冠状动脉存在广泛的内膜增厚 (非狭窄性粥样硬化改变)。2008年，Camsari等［8］发现CSF患者冠状动脉内膜平均厚度和颈动脉内膜厚度存在相关性。因此，有学者认为CSF可能是动脉粥样硬化早期阶段的一种表现形式［9－10］，动脉粥样硬化机制参与CSF现象的发生，血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生的主要原因。本研究发现，经典的冠心病危险因素LDL－C和HDL－C依然是CSF的独立危险因素，同样说明CSF很可能进一步发展为冠心病。Erbay等［11］提出TIMI帧数的增加可以作为吸烟对冠状动脉循环损害的指标。吸烟可以通过降低NO生物利用度、增加ET－1释放以及直接损伤内皮细胞来影响内皮功能。本研究同时发现慢血流组患者中吸烟比例明显高于对照组。近年来，有学者发现尿酸水平增高是CSF的危险因素［12－13］，本次研究结果亦发现慢血流组患者尿酸水平高于对照组，进一步证实了这一推论。尿酸可能通过参与炎症反应，灭活NO以及放大氧化应激反应，损伤内皮功能从而参与CSF现象的形成。此外，高尿酸血症患者尿酸结晶析出，沉积于血管内壁，直接损伤血管内膜，诱发和加重动脉粥样硬化［14］。

CSF现象已经引起临床心血管医师的重视，其发病机制与血管内皮功能损伤关系密切，长期吸烟、血尿酸增高损伤血管内皮功能，推测它们可能参与CSF现象发生的病理生理过程。CSF现象可能是动脉粥样硬化早期阶段的一种表现形式。目前关于CSF现象研究还不够深入，CSF现象的发病机制、相关危险因素以及临床诊治都有待于进行更深入的探讨和研究。

1 Tambe A，Demany M，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries:a new angiographic finding［J］.American Heart Journal，1972，84(1):66 －71.

2 Mosseri M，Yarom R，Gotsman MS，et al.Histologic evidence for small－vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries［J］.Circulation，1986，74(5):964－972.

3 Beltrame JF，Limaye SB，Horowitz JD.The coronary slow flow phenomenon－ a new coronary microvascular disorder［J］.Cardiology，2002，97(4):197－202.

4 Amasyali B，Turhan H，Kose S，et al.Aborted sudden cardiac death in a 20－year－old man with slow coronary flow［J］.International Journal of Cardiology，2006，109(3):427－429.

5 Mangieri E，Macchiarelli G，Ciavolella M，et al.Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries［J］.Cathet Cardiovasc Diagn，1996，37(4):375－381.

6 Erdogan D，Caliskan M，Gullu H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow ［J］.Atherosclerosis，2007，191(1):168－174.

7 Pekdemir H，Cin VG，Cicek D，et al.Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis.Contribution of FFR and IVUS ［J］.Acta Cardiologica，2004，59(2):127 －133.

8 Camsari A，Ozcan T，Ozer C，et al.Carotid artery intima － media thickness correlates with intravascular ultrasound parameters in patients with slow coronary flow ［J］.Atherosclerosis，2008，200(2):310－314.

9 Li JJ，Zheng X，Li J.Statins may be beneficial for patients with slow coronary flow syndrome due to its anti－inflammatory property［J］.Medical Hypotheses，2007，69(2):333 －337.

10 Wang X，Geng L－L，Nie SP.Coronary slow flow phenomenon:A local or systemic disease? ［J］.Medical Hypotheses，2010，75(3):334－337.

11 Erbay AR，Turhan H，Senen K，et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries ［J］.Heart and Vessels，2004，19(6):271 －274.

12 邹雪燕.冠状动脉慢血流现象相关危险因素的初步探讨［J］.中国现代医药杂志，2010，12(8):65－67.

13 Xia S，Deng SB，Wang Y，et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow ［J］.Heart and Vessels，2011，26(5):480－486.

14 邓松柏，佘强，肖骏.冠状动脉慢血流现象及影响因素［J］.中华高血压杂志，2009，17(6):537－540.