赵相卓，刘 维，邱明才

(天津医科大学总医院，天津 300052)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)常见的慢性并发症，也是导致终末期肾衰的常见原因，目前对其发病机制尚未完全阐明，亦无有效的治疗方法。维生素D(VD)是一种脂溶性类固醇衍生物，近年研究发现，25-羟维生素D3［25-(OH)D3］缺乏参与DN的发生和发展。为探讨DN患者血清25-(OH)D3变化的临床意义，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年9月～2012年4月在天津医科大学总医院住院的2型糖尿病(T2DM)患者90例，其中男 42例、女 48例，年龄(58.57±10.31)岁，病程(10.77 ± 4.06)年，BMI(27.27 ±4.02)kg/m2，均符合1999年WHO制定的DM诊断标准［1］。DN诊断参考中华医学会糖尿病学分会制定的标准:早期肾病［尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min］;临床 DN(UAER ＞ 200 μg/min)。排除标准:①原发性肾脏疾病;②并发糖尿病酮症、高渗性昏迷等DM急性并发症;③肝功能障碍;④近6个月服用维生素D及钙制剂等影响骨代谢的药物;⑤自身免疫性疾病。根据患者的UAER水平，将其分为非 DN组(UAER＜20 μg/min)、早期 DN组(UAER 20～ 200 μg/min)、临床 DN 组(UAER＞200 μg/min)各30 例，三组性别、年龄、病程、BMI有可比性。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 抽取受检者住院后清晨空腹肘静脉血10 mL，其中2 mL在试管中静置30 min，然后3000 r/min离心5 min，分离血清，置－80℃冰箱内保存;采用电化学发光法检测血清25-(OH)D3，试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，严格按试剂盒说明书要求操作。另8 mL用于检测空腹血糖(FPG)、血脂、血钙、血磷、CRP、血肌酐(SCr)、补体C3及C4。

1.2.2 统计学方法 采用 SPSS17.0统计软件，结果以表示，组间比较用t检验;各指标间的相关性采用直线相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组各检测指标比较 早期DN组、临床DN组的FPG、TC、CRP、C3均高于非DN组，其血钙低于非DN组(P均＜0.05)。非DN组、早期DN组、临床DN组的血清25-(OH)D3水平逐渐降低，组间比较均有统计学差异(P均＜0.05)。见表1。

2.2 相关性分析 直线相关分析显示，三组血清25-(OH)D3水平与 FPG、C3、CRP及 SCr均呈负相关(r分别为 －0.357、－0.454、－0.304、－0.391，P均 ＜0.05)，与 TC、TG、血钙及血磷无相关性(P均＞0.05)。

3 讨论

DN是DM的微血管并发症之一，是DM患者的重要死亡原因。金波等［2］通过大样本肾活检研究证实，与上世纪末比较，21世纪初肾活检患者中的DN发生率明显升高，并呈明显的年轻化趋势。目前，对DN的发病机制仍未完全明确，也无有效的预防和干预手段。王文姬等［3］研究发现，VD缺乏是慢性肾脏病的重要特征，其活性产物VD3有明显的肾脏保护作用。有研究显示，DN患者血清25-(OH)D3明显降低，且与其病程、β-微球蛋白、24 h尿白蛋白、SCr呈负相关［4］，VD缺乏与 DN呈独立相关性［5］。Zhang等［6］应用肾素—血管紧张素系统抑制剂氯沙坦联合低钙VD拟似物帕立骨化醇治疗链脲霉素诱导的DN模型大鼠，发现其可明显减轻大鼠的肾脏损伤。另有研究表明，VD基因受体的多态性与DN易感性相关联，等位基因f是DN的易感基因，是早发DN的危险因素［7］。VD3可能通过以下机制实现对DN的保护作用:①抑制肾素生成，下调肾素—血管紧张素系统［8］;②抑制系膜细胞增殖，减轻足细胞损伤及蛋白尿排泄［9］;③抑制肾脏TGF-β1、MCP-1、IL-1、IL-6 及 TNF-α 等细胞因子和巨噬细胞的浸润［10］。

表1 三组各检测指标比较()

表1 三组各检测指标比较()

注:与非DN 组比较，☆P＜0.05;与早期 DN 组比较，▲P＜0.05

检测指标 非DN组(n=30)早期DN组(n=30)临床DN组(n=30)FPG(mmol/L) 7.07 ± 2.73 9.91 ± 3.17☆ 11.80 ± 2.57☆▲TC(mmol/L) 4.65 ±0.52 4.67 ±0.71 5.29 ±0.81☆▲TG(mmol/L) 1.73 ±0.71 1.90 ± 1.07 2.07 ±0.83 SCr(μmol/L) 63.80 ±16.60 66.17 ±14.28 83.60 ±11.84☆▲血钙(mmol/L) 2.23 ±0.78 2.19 ±0.87 2.17 ±0.98☆血磷(mmol/L) 1.25 ±0.13 1.26 ±0.17 1.26 ±0.21 CRP(mg/dL) 0.82 ±0.42 1.14 ±0.40☆ 1.34 ±0.33☆▲C3(mg/dL) 98.62 ±23.34111.74 ±21.04☆ 126.24 ±19.38☆▲C4(mg/dL) 22.22 ± 5.48 21.19 ± 5.15 21.32 ± 4.4125-(OH)D3(nmol/L)44.08 ±12.12 34.35 ± 6.65☆ 28.34 ± 6.44☆▲

维生素的活性形式为1，25-二羟维生素D3，由于其代谢较快，极不稳定，故临床上多将25-(OH)D3作为评价VD的指标［11］。本研究显示，与非DN组比较，早期DN组、临床DN组血清25-(OH)D3明显降低，且随DN程度加重进行性降低，与SCr呈负相关;提示血清25-(OH)D3缺乏与DN的发生、发展密切相关，补充VD可能有助于减轻DN的肾损伤。

目前研究认为，慢性低度炎症是DN的主要作用机制之一，补体C3、CRP均参与了DN的发生［12］。本研究发现，与非DN组比较，早期DN组、临床DN组补体C3、CRP升高，且随DN程度加重进行性升高，提示炎症可能参与了DN的发生、发展，与文献报道［11］结果一致。本研究还发现，血清25-(OH)D3水平与补体C3、CRP呈负相关，提示VD可能通过抑制炎症作用达到保护肾脏的作用，但其具体机制尚需进一步研究。

据报道，VD可促进胰岛素合成和分泌，其机制为［13］:①通过非选择性电压依赖性钙通道使细胞外钙离子内流，升高细胞内钙离子水平，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素;②通过促进胰岛β细胞生长、降低炎症因子及免疫反应，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛素分泌;③VD作用于胰岛β细胞，可增加前胰岛素的mRNA水平，并通过影响胰岛β细胞钙离子依赖性肽酶，促进前胰岛素分裂，使前胰岛素转换为胰岛素，从而增加胰岛素的合成;④VD缺乏可致继发性甲状腺旁腺机能亢进，影响细胞内钙离子浓度变化，影响胰岛素分泌。既往研究表明，补充VD使血清活性VD3达到正常水平，可显著改善胰岛素第一分泌时相受损和胰岛素抵抗［14］。本研究发现，三组血清25-(OH)D3水平均与FPG呈负相关，其可能与VD缺乏直接或间接造成胰岛素分泌受损及胰岛素敏感性下降有关;提示补充VD可能有助于控制血糖。

综上所述，2型DN患者存在VD缺乏，VD缺乏可能与DN的发生、发展密切相关，进一步研究其具体机制，可为临床防治T2DM及其慢性并发症提供新的途径。

［1］World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetesmellitus.Report of a WHO consulation［R］.Geneva:WHO，1999.

［2］金波，刘志红，葛永纯，等.肾活检患者中糖尿病肾病流行病学特点变迁［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(2):133-139.

［3］王文姬，陈楠.活性维生素D3与肾脏病［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2006，15(3):261-266.

［4］刘会苗，秦贵军，余琴，等.2型糖尿病肾病患者血清25-(OH)维生素D3的变化和意义［J］.中华内分泌代谢杂志，2011，27(12):1002-1003.

［5］Diaz VA，Mainous AG，Carek PI，et al.The association of vitamin D deficiency and insufficiency with diabetic nephropathy implications for health disparities［J］.Jam Board Fam Med，2009，22(5):521-527.

［6］Zhang Z，Zhang Y，Ning G，et al.Combination therapy with AT1 blocker and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy:blockade of compensatory renin increase［J］.Proc Nat Acad Sci USA，2008，105(41):15896-15901.

［7］李慧敏，缪珩，鲁一兵，等.中国汉族人群维生素D受体基因多态性与糖尿病肾病的易感性［J］.中国临床康复，2005，9(47):1-4.