颜彦 柳洲 刘大庆 李子庭

（1.同济大学附属第一妇婴保健院妇产科，上海 200040；2.上海市第七人民医院妇产科，上海 200137；3.复旦大学附属肿瘤医院妇科，上海 200032）

70%的卵巢癌患者在就诊时已属晚期，而早期卵巢癌患者的5年生存率高达90%，因此早诊断早治疗非常重要［1］。目前，卵巢癌血清学标志物中，癌抗原－125（cancer antigen 125，CA125）应用最广，但其在20%的卵巢癌患者血清中很少或几乎没有［2］；且其敏感性和特异性都较低［3］。近年来发现，人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）［4］和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）［5］作为新的肿瘤标志物，对卵巢癌具有重要的诊断价值。本研究通过对卵巢癌患者进行血清CA125、HE4、OPN联合检测，探讨它们在卵巢癌诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月—2009年12月在上海市第七人民医院和复旦大学附属肿瘤医院住院手术且经病理证实的卵巢上皮癌患者30例（卵巢癌组），年龄16～72岁，中位年龄48岁；卵巢上皮类良性肿瘤患者30例（卵巢良性肿瘤组），年龄17～75岁，中位年龄36岁；另选30例卵巢正常而患子宫肌瘤、子宫肌腺病、子宫脱垂、功能失调性子宫出血等其他良性妇科疾病的患者（正常组）作为对照，年龄40～63岁，中位年龄42岁。30例卵巢癌患者按国际妇产科联盟（FIGO）2000年标准进行卵巢癌的临床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期3例；其中浆液性囊腺癌21例，黏液性囊腺癌3例，子宫内膜样癌1例，透明细胞癌1例，非上皮样癌2例，未知病理类型2例；有15例有淋巴转移，15例未发现淋巴转移。本研究经上海市第七人民医院和复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2 血清CA125、HE4和OPN检测 患者术前、卵巢癌患者术后及每个疗程化疗前后抽空腹静脉血5 mL，以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，3000 r／min离心10 min后取血浆，冻存于－70℃，备用。血清CA125测定采用微粒子化学发光法，严格按美国雅培AX－SYM全自动化学发光分析仪及其配套试剂说明书操作，CA125≥35 U／mL为阳性。采用ELISA法进行血清HE4和OPN测定，HE4≥80 pmol／L为阳性，OPN≥30 ng／mL为阳性。

1.3 各标志物诊断价值的评价 以病理诊断为金标准绘制四格表，计算灵敏度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数，绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），比较和评价不同诊断方法的诊断价值。

2 结 果

2.1 各组血清肿瘤标志物检测结果的比较 卵巢癌组血清CA125、HE4、OPN水平均明显高于正常组及良性肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.01），良性肿瘤组与正常组之间3个指标无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 3组间肿瘤标志物血清含量的比较

2.2 各标志物诊断价值的评价 本研究将特异度90%作为诊断界值，与正常组及良性肿瘤组比较，计算AUC、敏感度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数。见表2及图1。

表2 各肿瘤标志物AUC及诊断价值评价

图1 血清HE4、CA125、OPN单独或联合检测用于诊断卵巢癌的AUC

3 讨 论

HE4和OPN在卵巢癌中的诊断价值是目前的研究热点。HE4是一种酸性蛋白质，在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达，且在早期卵巢癌组织中即呈不同程度的表达上调［6］。以卵巢良性肿瘤患者为对照时，在高特异度（100%）情况下，HE4的敏感度明显高于CA125［6］。OPN与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。研究［7］证实，OPN在多种肿瘤组织中过度表达，部分患者血清中OPN水平也较高。

本研究结果显示，卵巢癌组CA125、HE4、OPN水平显著高于良性肿瘤组及正常组（P＜0.01），而良性肿瘤组与正常组之间3个指标差异无统计学意义（P＞0.05）。HE4检测卵巢癌的敏感度明显高于CA125，这与以往研究［8］结果一致。CA125＋OPN敏感度与 HE4相似，但低于CA125＋HE4，这与Moore等［9］的研究结果不一致，这可能与本研究卵巢癌组临床分期多为晚期、OPN呈高表达有关。本研究显示，CA125＋HE4＋OPN三者联合检测卵巢癌的敏感度最高，但与CA125＋HE4差异不大。

本研究中各标志物单独或联合检测卵巢癌的AUC从大到小依次为CA125＋HE4＋OPN（0.91）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.86）＞HE4（0.85）＞CAl25（0.80），显示三者联合诊断价值最高，但其与CA125＋HE4诊断价值相当；单一检测时HE4较CAl25好，与CA125＋OPN诊断价值相当。阳性预测值（positive predictive value，PV＋）：CA125＋HE4＋OPN（0.81）＞CA125＋HE4（0.80）＞CA125＋OPN（0.79）＝HE4（0.79）＞CAl25（0.73）。 阴 性 预 测 值 （negative predictive value，PV－）：CA125＋HE4＋OPN（0.92）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.89）＞ HE4（0.87）＞CA125（0.81）。以上结果表明，三者联合检测效果最好，但与CA125＋HE4相当，单独应用CA125的诊断效果最差。

综上所述，本研究认为，CAl25＋HE4＋OPN联合检测对卵巢癌的诊断价值最大，但与CA125＋HE4诊断价值相当；一般情况下，CA125＋HE4即可满足临床诊断需要，但OPN对判别临床分期和推测是否转移具有一定意义，因此，在条件允许的情况下，三者应尽量联合检测，而单独检测CA125不予提倡。另外，本研究由于样本量较少，上述结论还需扩大样本量以进一步证实。

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