何莞嫣，粟灵皓，宋 卓，王 征

（湖南农业大学，湖南 长沙 401028）

葡萄糖是大部分哺乳动物生命活动与细胞能量代谢的主要原料，它在体内的转运与调控是一系列复杂的过程，并且受到多种因素的影响。机体血液中葡萄糖主要来源于消化道的吸收和非糖物质的转化，再经过血液循环系统被运输到全身各组织和器官，为它们提供能量和动力。由于葡萄糖是一种极性分子，所以它不能以自由扩散的途径来通过细胞脂质双层膜结构，只能以主动运输和易化扩散的方式通过细胞膜。葡萄糖转运体可以根据其转运的方式分为两个家族：SGLTs（sodium dependent glucose transporter）和 GLUTs（facihated glucose transporter）。

1 葡萄糖转运体结构和组织特异性

1.1 Na+-葡萄糖共转运载体

SGLTs有大约450个成员，分为6种亚基类型，不同的亚型对底物的亲和度和动力学特征都不一样，因而在整个葡萄糖稳态系统中扮演着不同的角色。SGLT-1的结构最具代表性，它是一种高亲和力的转运体，负责D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收[1]。不同物种的SGLT-1同源性较高，大小为662～665个氨基酸，人类的SGLT-1由14个跨膜α螺旋组成[2]，即 MS1～MS14，它的N 末端在 MS1细胞外，C末端位于MS14细胞质边缘。SGLT-1的结构中存在螺旋内盐桥[3]，它的存在能减少细胞膜上跨膜区不利的自由能变化。在肠道葡萄糖转运过程中，SGLT-1分别需要与2个Na+和1个葡萄糖分子偶联，Kanai等研究结果显示，在克隆SGLT-1表达过程中得到的2个Na+的Hill系数是不一致的，即SGLT-1有2个不同亲和力的Na+特异性结合位点[4]。在随后对葡萄糖转运过程中稳态SGLT-1的研究，也肯定了Na+与载体特异性位点的结合能增强载体对葡萄糖的亲和力。

1.2 易化葡萄糖转运载体

GLUTs的成员较少，包括GLUT-1～GLUT-12以及Na+-肌醇协同转运体（HMIT）[5]，它们的分工十分明确[6-7]，负责葡萄糖转运的是GLUT-1～GLUT-4，而参与果糖运输的则主要是GLUT-5、GLUT-7、GLUT-9和GLUT-11。研究表明，GLUTs在结构上都有12个螺旋跨膜区（M1～M12），其氨基和羧基末端均位于细胞质一侧，而长度和序列在不同GLUT载体中有所不同。在GLUT的结构中含有螺旋组成的膜内水溶性孔道，这些螺旋内的氢键又可以组成氨基酸侧链，进而为葡萄糖的转运提供特异性结合位置，另一部分螺旋则负责完成葡萄糖在脂质双分子层两侧的结合与转位。在理论上，可用Km值的高低来评价GLUT转运体对葡萄糖的亲和力的强弱。有研究表明，GLUT-3的亲和力最强，即使在血糖浓度较低时也能转运葡萄糖，而GLUT-2的葡萄糖亲和力最弱，其作用是在血糖浓度较高时帮助肝脏和胰腺β细胞及时作出应答反应，并且在小肠组织中负责和SGLTs相互协作完成葡萄糖的吸收和转运[8]。

2 肠道葡萄糖转运体的跨膜机制

肠道主要通过两条途径来吸收葡萄糖：（1）肠粘膜上的SGLT-1主动运输葡萄糖；（2）GLUT顺浓度梯度的易化扩散。葡萄糖从小肠腔内进入血液循环必须通过SGLTs和GLUTs两类特异性载体相互配合才能实现。细胞内外Na+浓度梯度的产生，导致细胞外高浓度的Na+容易与SGLT-1载体上带负电荷的位点结合，提高转运载体对葡萄糖的亲和力，从而与葡萄糖结合形成Na+-载体-葡萄糖复合物，然后顺应Na+浓度梯度进入小肠上皮细胞。载体在细胞内与Na+和葡萄糖分离，还原到原始状态，重新暴露其特异性结合位点，准备进入下一个转运循环，为了维持细胞内外的Na+浓度水平（细胞内 10～20 mmol/L，细胞外 140 mmol/L），在葡萄糖运输中进入细胞内的Na+会被细胞侧基底膜的钠钾泵[9]送回到细胞外。随着越来越多的葡萄糖被运输进来，在细胞内积累到一定程度后，葡萄糖就会由高浓度向低浓度扩散，即通过GLUT-2经易化扩散转运至细胞间隙进入血液循环[10-11]。

3 几种主要食物多酚对肠道葡萄糖转运体的影响

葡萄糖在肠道的吸收与代谢机制相当复杂，多种因素参与其调控过程，比如肠道菌群、相关代谢酶、葡萄糖转运体等。但是科研人员关注最多的还是关于肠道葡萄糖转运体的研究。葡萄糖转运体在肠道的跨膜转运机制中负担了约75%葡萄糖的转运，在维持机体血糖稳态方面起着关键作用[12]。根据葡萄糖在肠道的转运机制，大量关于天然膳食多酚的研究证明，绿原酸、阿魏酸、咖啡酸、丹宁酸[13]、槲皮素[14]、茶儿茶素[15-17]和柚皮素[18]均能抑制SGLT-1的转运，槲皮素、杨梅素、芹菜素和儿茶素能抑制GLUT-2的转运[19-20]，其中槲皮素对肠道葡萄糖的转运调控最为明显。有关槲皮素在Caco-2细胞模型中的转运研究表明，SGLT-1和GLUT-2可能同时参与了槲皮苷的跨膜转运过程，槲皮素以苷元形式与葡萄糖竞争结合SGLT-1[21]，从根源上减少了葡萄糖的吸收，进而维持餐后机体血糖的稳定。研究还指出，槲皮素对GLUT-2可以产生强烈的抑制作用，在肠腔内可以抑制GLUT-2对葡萄糖的胞内摄取，进入细胞后则进一步发挥对基底侧GLUT-2的抑制作用[22-23]。还有研究表明，不依赖SGLT-1转运的表没食子儿茶素没食子酸酯也能抑制SGLT-1转运葡萄糖[24]，其机理与槲皮素类似。

4 肠道葡萄糖转运体表达的调控

4.1 昼夜规律

有研究表明，上午 10∶00～11∶00 大鼠空肠中SGLT-1 mRNA 的表达量是下午 14∶00～17∶00 期间的8倍，啮齿动物的生活习性是夜间进食，随着食物的吸收代谢，SGLT-1的活动也会提高，但是报告指出，下午15∶00左右在大鼠并未进食的情况下，大鼠空肠中SGLT-1的mRNA和蛋白水平均高于夜间[25]，这也证明了小肠SGLT-l的表达明显受到昼夜节律的调节。

4.2 饮食

饮食中多种成分都会直接或者间接调控SGLT-1的活性或者表达量，如下调食物中Na+水平可以降低SGLT-l的表达。根据Barfull等[26]报道，喂养Na+含量较低的饲料，会导致鸡肠道转运α-甲基-D-葡萄糖减少，回肠和直肠分别减少42%和51%，并且强调这些变化都是可逆转的。饮食中碳水化合物的含量也是影响小肠中SGLT-1表达的重要因素。在正常饲料中添加较高浓度的D-葡萄糖或其类似物，用以饲养小鼠或者大鼠，试验结果显示其小肠组织中SGLT-1的水平提高了2～3倍[27]，但只有长期的高水平摄入D-葡萄糖才会对转运体产生显著影响[28-29]。小肠中碳水化合物的含量与相应的酶和转运蛋白活性成正相关[30]，这个理论适用于大多数动物机体。饮食中的碳水化合物也能影响人体中肠道SGLT-1的表达[1]。

4.3 发育阶段

哺乳动物出生后依赖乳类物质生存，在这个阶段中，己糖和氨基酸摄取能力强，SGLT-1在肠道中的表达也较强，在断奶阶段时，SGLT-1的表达明显减少[2]。在大鼠的研究中，断奶后和成年的大鼠空肠中SGLT-1的蛋白水平要显著低于哺乳期[31]。Barfull等[26]在研究中还比较了2日龄和5周龄的鸡肠道中SGLT-1的mRNA和蛋白水平的表达，结果显示mRNA的表达存在显著差异，而在蛋白水平上，2日龄的表达要明显高于5周龄，这暗示着年龄对SGLT-1的调控主要表现在转录后阶段。

4.4 生理情况

在不同的生理情况下，葡萄糖转运体的表达会在各种因素的影响下发生变化。如糖尿病患者被检查出空肠SGLT-1和GLUT-2的mRNA水平远远高于正常人[32]。有研究指出，增加细胞培养液中葡萄糖的浓度会导致细胞膜上GLUT的表达降低[33]。也有报道证实，在相同的生理情况下，不同时段的葡萄糖载体会发生不一样的变化，例如机体在缺氧缺血的前期，体内代谢由有氧方式转为无氧酵解，需要大量的葡萄糖来提供能源，因此，GLUT-1和GLUT-3会响应机体的号召，增加转运以满足机体的要求。但如果机体长期处于缺血、缺氧状态，GLUT的表达会发生回降，甚至表达很低。

4.5 生理激素

有多种激素参与人的生命活动，有的是自身分泌，有的则是由外界摄入，这些激素中又有一部分参与了对葡萄糖转运载体的调控。根据相关文献报道，表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）会使肠道刷状缘膜的表面积增加，并通过增加顶膜上SGLT-l的数量，来提高兔空肠葡萄糖吸收的最大速度[34]，同时也会上调GLUT-1的表达。激素的调控主要体现在机体应激大量耗能，通过提高葡萄糖代谢来上调转运载体的表达。

5 结语

肠道葡萄糖转运体是机体葡萄糖吸收代谢的重要因素，也是天然食物酚类化合物调节血糖稳态，预防高血糖发生的重要作用靶点。机体中多种病理或生理变化都在一定程度上影响肠道葡萄糖转运体的表达，对其进行系统且深入的研究有助于探讨葡萄糖代谢引发的相关疾病。近年来的研究表明，多种食物多酚能在一定程度上抑制肠道葡萄糖的转运，从而维持机体血糖稳态，如绿原酸、槲皮素、茶儿茶素等。相关动物试验也表明，肠道葡萄糖的表达水平受多种因素影响。因此，研究肠道葡萄糖稳态的调控具有重要意义，是开发天然降糖产物的一项重要内容。

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