张红梅

（精华制药集团股份有限公司，江苏南通 226005）

精华制药集团股份有限公司是一家综合型的药品生产企业，主要从事中药制剂、西药制剂、原料药及医药中间体等研发、生产、销售。公司于2012年12月顺利通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等剂型的GMP 认证现场检查，其原料药亦于2013年3月一次性顺利通过GMP 认证现场检查。但我们深知，通过GMP 认证，只能证明我公司的质量体系与认证标准中某一保证模式的一致性，并不能证明公司今后生产的任何药品都是安全、有效、均一、稳定的。通过了药品GMP 认证，就对自己质量管理水平产生盲目自信，从而放松对产品质量的监控，忽视公司内部质量管理的方方面面，这是极其有害的。比如国内部分药企对GMP 认证申报时轰轰烈烈，通过后马马虎虎；一些企业重视药监部门的GMP 检查，轻视GMP的贯彻实施，生产设施及设备随意变更，关键质量管理人员频繁变动；有个别企业满足于现有的认证状态，看不到实施GMP 是一个动态的发展过程；有些已通过认证的企业有的出现了认证后就万事大吉、不按法规办事、管理松懈等问题；甚至有些企业未通过GMP 认证还进行违法生产、销售等情况。齐齐哈尔第二制药有限公司如能一如既往按照GMP 规定，严格执行药品辅料的进货、验收、检验等有关规定程序的话，假药案就有杜绝的可能。假药案再次提醒我们，GMP 认证绝非是一张“死证书”，而是制药企业每天必须在药品生产的每个环节中严格执行的法规。那么，我们如何巩固和加强制药企业GMP 认证后的质量管理呢？本人根据多年来实施药品GMP的工作经验，将企业比较容易忽略的几个问题作一归纳、分析。

1 要加强对员工的培训与考核[1]

通过GMP 认证后，制药企业更要加强对员工的培训，必须结合生产管理、质量管理及营销管理的实际需要，采取多种形式，有计划、有教材、有考核、有记录地进行培训，不断提高员工的技术水平、质量意识和整体素质，把贯彻“药品管理法”、实行“GMP”作为公司生产和质量管理的基本要求。

（1）加强对新员工和换岗员工的培训与考核，坚持做好新上岗员工和换岗员工的岗前培训。每一位新上岗或换岗员工上岗前都必须经过岗前培训和考核。合格后方能上岗，岗前培训有专人负责培训和考核登记，并将培训和考核情况存入员工培训档案。培训内容有GMP、标准操作规程、安全知识、设备操作和维护知识、清洁卫生知识等。

（2）加强对在岗员工的继续培训与提高。对在岗员工应按年度培训计划，根据不同岗位、不同级别安排不同的培训内容。对全公司员工进行GMP 知识和《药品管理法》、《安全生产法》知识的普及教育；对中层以上管理层侧重企业管理、生产管理、质量管理方面的培训；对一线操作工和工艺技术人员侧重操作技能和卫生知识培训；对质量保证(QA)与质量检验(QC)人员则主要进行质量控制、质量检测方面的培训；对验证人员则专门进行验证知识的培训；对中药材验收人员和相关人员则侧重中药材知识的培训，对进入洁净区的所有人员进行卫生学、微生物知识等内容的培训。经过培训和考核，提高公司员工的质量意识和GMP 意识、管理人员的管理水平以及员工的专业知识和操作技能，从而保证药品生产能在符合GMP 要求的环境下进行。

2 要加强对物料供应商的评估工作[2]

对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。应继续执行供应商的审计选择、实地现场考核、年度考核制度和完善批准及变更供应商的审批程序。有些企业忽略了质量保证部、生产制造部对物料生产厂家的考核，对物料供应商的资质证明材料、生产管理、质量管理、生产环境、执行质量标准等方面考核内容不全，不能选择技术能力强、质量有保证、合法经营、守信用的企业作为定点供应商，将会严重影响原辅料的供应质量。

3 要加强变更控制，防止认证初始条件退变[3]

企业通过GMP 认证后，新的软、硬件运行可能还要经历一个磨合阶段，有可能要发生厂房设施、设备、关键人物等的变更，而这些变更可能导致某些区域存在一定的风险或出现不符合GMP 要求的情况。因此，加强变更控制，保证认证初始条件稳定不变，是防止企业产品出现质量滑坡的有效措施。

4 要加强全过程的质量监控

实施GMP，不能仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是要在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。合格的产品是靠严格的过程控制生产出来的，而不是最后检验出来的。对于制药企业，生产过程是一个连续的过程，且质量检验多是不可逆反应，一旦发现原料、辅料、包装材料、中间成品、成品不合格，往往会造成很大的浪费，所以，单靠原料、辅料、包装材料、中间成品、成品的控制是远远不够的，需要运用全面质量管理知识进行生产全过程的控制，只有生产过程控制在稳定状态下，才能保证中间产品顺利流入下道工序，才能最大程度地保证成品质量，才能尽可能地减少浪费。所以，应根据每个产品的生产工艺，制定质量监控点，让质量监控贯穿在每个工序之中。此外，不仅要加强公司内部诸多质量因素的过程控制，也要对公司外部关键质量因素有所控制，如对原料、辅料、包装材料、仪器设备以及建筑材料的质量采取控制措施。所以，必须建立从原辅料供应商审计、原辅料购入、物料管理、生产过程质量监控、原辅料及中间产品和成品的质量检验、中间产品和成品审核放行、产品售后质量跟踪等全过程的质量监控体系，自始至终确保产品质量。

5 要加强再验证工作，进一步完善验证的内容

由于新材料、新设备、新工艺的应用，企业对生产车间不仅要及时进行维修和改造，还要在工艺布局、公用工程、管道安装、生产设备等方面按GMP 要求进行改造，并对改造后新的系统进行再验证，否则，可能会出现缺陷。比如：空气净化方式不合适、直排系统过滤装置安装不合理、设施设备监控手段不到位、企业随意更改工艺布局或增加新设备造成交叉污染等。厂房设施净化送风系统和纯化水系统必须严格按照SOP 操作、清洁和维护保养，坚持做好运行记录、日常监控记录和定期监测记录。按周期进行再验证，对已老化或性能较差的设备设施及时更换，确保系统符合GMP 要求。以纯化水系统为例：应加强硬件设施、运行管理及水质监控3个方面的管理和维护保养。在硬件设施方面，必须对已老化或性能较差的设备设施及时更换，并保证储水槽、管道的材质符合现行GMP 要求，管道安装要有一定倾斜度，水循环管路中不允许存在盲管。在运行管理方面，应按操作SOP 严格操作，系统的运行记录、水质数据的年度报告、紫外灯的使用时问和更换记录、反渗透膜的消毒和反清洗记录等应完整。在水质监控方面，应加强对供水源的检测及制定合理的监测周期，制水系统水质在线监控应及时、真实，贮水罐进水口和回水口及各个用水点的水质应按日常监测周期进行检测等。对出现的异常情况必须及时进行分析处理，进行再验证。 当生产设备的性能、产品工艺、过程控制、质量指标等方面发生变化时应及时进行验证和再验证，设备清洁验证按周期进行再验证。验证中数据和分析内容必须全部归档，建立验证档案，进一步完善验证的内容。

6 要加强对文件和记录的完善、修订和规范执行[3]

制药企业实施GMP的目的是：生产出安全有效的高质量的药品。要确保达到这个目的，就必须从实际出发，从生产、质量管理的文件入手，做到优化管理。根据文件编制、修订、审核与批准管理规程，进行编制和修订文件。文件的制订一定要切合企业的实际，对已改造更换的厂房设施、设备和新增的产品工艺等应制订相应的操作文件，并按各类文件的修订周期和实际情况，在限期内对文件及时修订。标准类文件应与国家法定标准相一致。公司应由质量管理部牵头，组织各部门的技术骨干组成文件编写班子，负责制订、修订、审核和颁发文件，并按新编制的文件再次对员工进行培训和考核，有效提高员工的业务素质，确保产品质量。

7 要健全质量保证体系

质量管理是企业实施GMP的核心部分，质量保证部划分为QA 与QC 两部分，QA 和QC 从不同的角度、采用不同的方法，对生产的全过程和与生产相关的活动进行有效的监控。QA是质量管理的核心，负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内控标准，对物料供应商的审计、物料的采购、验收、贮存、保管、发放、使用、生产过程监控、批生产记录审核、中间产品、成品的审核放行、产品售后质量跟踪等全过程进行质量监控；QC 是QA的基础，负责对原辅料、包装材料、中间产品、成品的检验，并出具检验报告，从而使QA 和QC 形成一个有明确任务、职能、权限、互相协调、互助促进的有机整体，把质量管理从原来的单纯检验工作，发展成为从物料采购开始，包括生产管理、质量管理直至成品销售、售后服务的一整套质量管理网络体系。同时，定期或不定期召开各级质量分析会，使各类问题得以及时解决。发现重大问题必须及时调查处理，并向上级药品监督管理部门报告。

8 要加强生产管理

加强对生产管理文件、产品工艺规程、产品批生产记录、中间产品质量标准、岗位操作SOP 等文件的不断完善、修订工作，使其更符合生产实际。产品工艺规程是药品生产过程中遵循的技术准则，是生产操作的主要依据。批生产记录中规定了详细的操作步骤和技术参数，并设有操作人员、复核人的检查项目，对主要工序要求进行物料平衡计算，发现异常情况按偏差处理解决，建立批生产记录审核规程，在每批生产完成后由质量管理部进行审核、放行成品。严格按照工艺处方称量、配料、投料和生产，并有严格的双人复核制度，生产操作开始前，按操作SOP 要求进行投料前的检查，生产过程按批生产记录中操作要点和岗位SOP 操作，生产中各岗位按生产管理规程进行管理。生产结束后按清洁、清场规程进行清场，清洁记录、清场记录等均须纳入批生产记录之中。生产过程中使用的物料及中间站的物料，严格执行定置管理、状态标志管理。生产过程中所使用设备、容器、仪器等，均须有与实际相符的生产状态标志，标明生产工序、产品名称、批号、操作人等，杜绝混药、混批事故发生。生产过程中各种流转物料，均须设有物料状态标志和QA发放的物料检验状态标志，明确标示出各物料所处的状态。关键生产工序要设有质量控制点，要由生产人员填写请验单，QA 人员取样，QC 人员进行中间产品、成品的检验，检验合格后由QA 放行，发放检验合格标志，方可向下一工序流转。工艺用水要符合质量标准，并定期进行检验，检验要有记录。生产记录的填写，要求操作工做到哪里写到哪里，做到记录及时、数据真实、字迹清晰。批生产记录由质量管理部QA 审核整理归档，保存至药品的有效期后1年，特殊药品的批生产记录须保存至药品的有效期后5年。制定生产指令、批生产管理及控制规程、生产计划的下达、生产指令的流转、生产过程的管理、批生产记录的管理、清场管理等，均应建立明确、规范的规程和相应的记录。

9 要加强自检

药品生产企业应定期组织自检，自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与GMP 规范的一致性。自检应有记录，自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议等，通过自检促进企业不断完善GMP 管理。

通过GMP 认证，对制药企业来说不是最终目的。企业要使自己的产品质量达到国内或国际领先水平，要在激烈的市场竞争中立于不败之地，应该把GMP认证工作作为质量管理工作的一个新的起点，对质量管理工作一定要长抓不懈。

没有最好，只有更好，永远是我们制药企业追求的目标。

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP 指南[M].北京：中国医药科技出版社，2011,33.

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP 指南[M].北京：中国医药科技出版社，2011,45.

[3]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].