谷涌泉 郭建明 张建 汪忠镐

下肢慢性缺血主要是由于下肢动脉慢性闭塞导致下肢远端组织的缺血缺氧，从而出现一系列临床症状和体征，主要表现为早期的间歇性跛行、静息痛和组织的缺损(溃疡和坏疽)。目前我国患者下肢慢性缺血的病因主要为:糖尿病下肢动脉硬化闭塞症、非糖尿病下肢动脉闭塞症和血栓闭塞性脉管炎等。由于轻度的间歇性跛行通过药物治疗、积极的身体锻炼得到一定的缓解，而目前临床上需要外科干预的下肢慢性缺血的适应证主要包括严重的间歇性跛行(正常步速下行走距离＜200 m)、静息痛和组织缺损(溃疡和坏疽)。治疗的方式主要为下肢动脉血流的重建，只有在血流重建成功的基础上，足部的创面才能得到愈合，肢体才能得以保存。因此，下肢动脉血流的重建在治疗下肢慢性缺血性病变中，是最重要和关键的措施。

1 各种治疗下肢缺血的方法

1.1 下肢动脉腔内介入治疗 主要具体方法包括经皮穿刺动脉内成形术(主要指单纯球囊扩张术)和在球囊扩张的基础上支架成形术/直接的动脉腔内支架成形术。作为一种微创手段，尤其是当病人年老体弱或伴有其他疾病无法耐受动脉搭桥手术创伤打击者，可以作为首选［1-3］。如果介入治疗成功，一般症状可以缓解或改善，创面也可较快愈合。目前的评估指标包括主观指标和客观指标。前者包括主观症状的改善，如疼痛缓解或减轻程度，肢体发冷感觉改善情况等;后者包括踝肱指数(ankle brachial index，ABI)，溃疡面愈合情况，截肢平面的降低等。

1.2 下肢动脉旁路移植 作为治疗糖尿病性下肢缺血的传统方法，主要有2种方法，一种是目前最常用的股动脉-膝上或膝下腘动脉旁路移植，此方法是血管外科最常见的手术之一，尤其是股动脉-膝上腘动脉旁路移植，目前几乎所有的血管外科医生都能够完成。尽管手术本身不复杂，但是经常达到非常好的结果。另外一种是下肢远端小动脉旁路移植，由于下肢动脉移植最远端的吻合口是吻合在小腿动脉或足部动脉上，所以手术有较大的难度［4-6］。

但是需要强调的是，由于手术创伤较大，对于同时伴有严重的心脑血管疾病或其他疾病的老年患者要慎重，可以选择下肢动脉腔内介入治疗或其他措施。以免手术成功了，而生命牺牲了或者引起了其他严重后果。

1.3 血管新生疗法 血管新生技术作为一种新的技术，在临床上应用也是最近10年发展起来。目前我们在临床上发现血管新生主要包括2种形式:一种是血管生长因子，另一种是干细胞技术。

在20世纪90年代，人们就已经研究采用基因技术体外构建能够促进血管生长的各种因子，注射到体内，促进大量侧支循环的生成，改善下肢远端的血液供应。不过，由于基因的复杂性，这项技术一直停滞不前。不过最近已经有一些新的研究用于临床，取得了令人兴奋的成果［7］。

自体干细胞移植作为最近几年发展起来的新技术，由于目前在国内尚没有得到普及，有条件单位可根据情况决定是否选择。干细胞移植一般包括骨髓血、外周血、脐血和胚胎干细胞。目前用于临床的主要是骨髓血和外周血干细胞移植［8-11］。自体干细胞至少有以下几个优点:(1)不存在免疫排斥;(2)没有胚胎干细胞的伦理道德问题;(3)创伤小，操作简单;(4)疗效肯定;(5)由于体外没有特殊处理，因此目前国家允许开展这项技术。

但是其适应证的选择必须严格要求。一般来讲对于膝下动脉病变者效果很好;对于腘动脉以下病变者，其疗效也比较好;对于股浅动脉病变者疗效稍差，而对于股总动脉病变者效果更差，而对于主髂动脉病变者是无效的，应当是干细胞移植的禁忌。

2 外科治疗的新进展

最近几年，经过国内外同行的不懈努力，在外科治疗下肢缺血方面取得不少进步，特别是血管腔内技术的进展非常迅速，主要表现在以下几个方面。

2.1 腔内治疗的方法进展

2.1.1 关于膝上动脉长段闭塞病变腔内技术中球囊成形与支架成形疗效的比较:众所周知，对于下肢股浅动脉或近段腘动脉的短段病变者，支架成形技术的效果明显好于球囊成形。过去人们认为对于长段病变者，二者效果可能没有差异;然而目前已经有新的证据发现:支架成形术仍然优于单纯球囊成形术［12-13］。Laird 等［13］进行了为期 3年的研究，将24个美国和欧洲医学中心的206例由于股浅动脉和近段腘动脉病变导致跛行的患者(男性143例，平均年龄67岁)，按照2:1被随机分为镍钛合金支架组和球囊扩张组。其间，15例患者死亡，20例拒绝观察而出组，10例失访，剩余161例(78.2%)患者获得术后36月的最终评估。术后12月目标血管未干预率支架组为87.3%，球囊组45.2%(P＜0.0001)。术后3年，该指标2组间无差异(90.0%比91.7%，P=0.71)，同时主要不良事件2组间无差异(75.2%比75.2%，P=0.98)。术后3年无目标血管再次干预情况，支架组明显更好(75.5% 比41.8%，P＜0.0001)。术后18月，支架断裂发生率为4.1%(12/291)。该多中心研究发现，对于股浅动脉和近段腘动脉中等长度病变，自膨镍钛合金支架相对于单纯球囊扩张，可以取得更好的远期效果。因此我们认为今后在选择膝上动脉病变的方法时，可能会更多地使用支架成形术。

2.1.2 膝上动脉闭塞病变药物洗脱支架疗效:2006年 Duda等［14］进行的SIROCCO研究(SIROlimus Coated Cordis Self-expandable Stent)，是对药物涂层支架和镍钛合金裸支架治疗股浅动脉硬化闭塞治疗效果进行随机对照，该研究为世界第一项对于药物涂层支架治疗SFA的随机对照研究，研究表明:术后长期效果不能证明药物涂层支架优于镍钛裸支架。

然而，2011 年 Dake 等［15］对ZilverPTX(COOK公司)紫杉醇涂层的镍钛合金支架治疗膝上股腘动脉病变的术后12月安全和有效性进行研究。该研究为前瞻性单侧筛查的多中心研究。入组患者需有症状(Rutherford分期2～6)或膝上股腘动脉节段有再狭窄病变(包括支架内再狭窄)。参与研究单位遍布全球30个中心。900例病变(24.3%为再狭窄病变，其中59.4%为支架内再狭窄)接受总计1722枚Zilver PTX支架，平均病变长度(99.5±82.1)mm。12月Kaplan-Meier分析无事件生存率为89.0%，一期通畅率为86.2%，无目标病变再干预率为90.5%。其中无紫杉醇相关不良事件报道。12月支架断裂率为1.5%。踝肱比、Rutherford评分、步行距离/速度评分明显改进(P＜0.001)。Zilver PTX药物涂层支架治疗膝上股腘全程和再狭窄病变是安全的。1年随访表明解剖学和临床效果证实其在腔内介入方面前景光明。随后，Thomas对ZilverPTX全球登记进行了一项关于治疗支架内再狭窄的亚组分析，结果有鼓舞意义。该亚组患肢116例，平均病变长度(12.4±8.6)cm，平均狭窄程度(87±14)%，平均植入2.3枚支架。术后12月，98例患者资料被收集。1年无目标血管干预比例为78%，支架断裂率为1.7%。其中进一步分析，病变长度≤14 cm组的12月无目标血管干预比例为82%，＞14 cm组为70%。12月无目标血管干预比例狭窄组和闭塞组分别为81%和69%。这个结果令人振奋。

在另外一个研究中，Dake等［16］对紫杉醇药物涂层支架(DES)和PTA±金属裸支架(BMS)治疗股腘动脉病变12月的安全性和有效性进行了前瞻性、多中心、随机性对照研究。DES组236例，PTA±BMS组238例。2组间患者特征和病变特点相似。120例患者急性PTA失败，立即后继随机分入provisional DES组(n=61)或 BMS组(n=59)。主要终点事件为12月无临床事件生存(定义为无相关死亡、截肢、目标血管重建或Rutherford score加重)以及primary DES和PTA组通畅情况。对比PTA组，primary DES组的12月无临床事件生存率(90.4%比82.6%;P=0.004)和一期通畅率(83.1% 比32.8%;P＜0.001)都更好，分别证明了其安全性和有效性。Provisional DES组和Provisional BMS组12月的一期通畅率分别为89.9%和73.0%，前者通畅率更高(P=0.01)。DES治疗股腘动脉病变，术后12月临床结果优于PTA±BMS。

从上述的几个最新研究中不难看出药物洗脱支架的前景的确光明。

2.1.3 膝下动脉支架的应用:对于膝下动脉病变，传统的观点认为支架成形术是禁忌，人们一直倾向于使用单纯球囊成形技术治疗，不过最近有研究发现，膝下的药物洗脱球囊的效果也出乎人们的意料［17-19］。目前多个大样本多中心的随机对照研究都证明了膝下药物涂层支架的良好疗效:(1)Achilles试验［18］:这是一个对比药物(Sirolimus)洗脱支架与标准球囊成形疗效的的对比性研究，研究结果发现药物洗脱支架的疗效明显优于标准球囊成形。(2)DESTINY 试验［19］:这是一个药物(everoloimus)洗脱支架与普通金属支架成形的对比性研究，结果发现前者的疗效明显优于普通金属支架。

最近有作者已经报道了药物洗脱支架的疗效长期结果，结果显示药物洗脱支架的疗效肯定。Martin Werner等［20］对 158 例药物(sirolimus-eluting)洗脱支架治疗膝下动脉病变5年结果显示血管通畅率:6月为97.0%，12月为87.0%，而60月高达83.3%;144例随访(31.1±20.3)月的临床改善率:严重缺血者改善为92%，间歇性跛行者改善率为77%。这些比较充分说明了膝下动脉病变药物洗脱支架的优势非常明显，不过需要提醒的是:由于目前药物洗脱支架的长度所限，对于膝下动脉长段病变治疗受到一定的限制，因为多枚支架的植入，其费用大大提高。

2.1.4 动脉硬化斑块切除在国内的应用:最近在国际上新发展了一种技术即动脉硬化斑块切除术［21-23］，这是一种直接的动脉硬化斑块切除技术，国外的资料表明其短期疗效可靠。尤其是在治疗支架后再狭窄或者闭塞病变方面，具有一定的优势。Zeller等［21］报道对股腘动脉支架内再狭窄病变进行直接斑块切除，病变平均长度(13.3±11.1)cm，平均狭窄程度(88±9)%。12月无目标血管干预率为53%。与之对比，球囊扩张和切割球囊的治疗效果更糟，后两者术后6月再狭窄复发比例分别为73%和65%。我国是2009年引进这项技术。我们曾经报道采用这项技术［24-25］，取得了较好的疗效。目前已经治疗120余例患者，发现其近期疗效很好。不仅对于单纯下肢动脉硬化闭塞性病变或者狭窄病变有效，对于支架内再狭窄或者闭塞的支架也有比较好的效果。不过，其远期疗效还有待进一步观察。无论如何，这是一种具有广阔前景的新技术，值得我们期待。

2.1.5 下肢小腿动脉药物球囊的应用:鉴于传统球囊扩张治疗长段胫动脉病变的术后3月再狭窄率高达69%，Schmidt等［26］对药物涂层球囊(DEBs)治疗长段膝下动脉病变的短期再狭窄率和中期效果进行了评价。膝下动脉成形使用紫杉醇涂层球囊(In.Pact Amphirion，Medtronic， Minneapolis， Minnesota)。在术后3月进行临床观察和动脉造影随访以确定再狭窄发生，术后12月再次进行评估。总104例患者，109条肢体接受治疗，严重缺血(82.6%)或严重间歇性跛行(17.4%)。平均动脉病变长度(176±88)mm。术后3月84条肢体接受血管造影，显示再狭窄率为27.4%，其中19.1%为＞50%的严重狭窄，8.3%完全闭塞，且多数较局限。所有动脉造影随访中仅9.5%的病例出现了治疗节段全程再狭窄或再闭塞。随访时间(378±65)d，17例死亡。91条肢体完成随访，临床改善83条(91.2%)。74.2%完全伤口愈合，4例患者膝上截肢，严重缺血患者保肢率为95.6%。对比传统球囊，药物涂层支架治疗膝下动脉长段病变，早期再狭窄率显著降低。

Fanelli 等［27］对 DEBELLUM(drug-eluting balloon evaluation for lower limb multilevel treatment)随机试验的6月结果进行了报告，该试验对比了药物涂层球囊(DEB)和传统球囊扩张治疗下肢闭塞性病变术后再狭窄情况。自2010年9月至2011年3月，选择50例患者［男性37例;平均年龄(66±4)岁］，病变122例(狭窄96例，闭塞26例)，股腘节段92例(75.4%)，膝下节段30例(24.6%)。随机分配至药物球囊组(25例患者，57例病变)和传统球囊组(25例患者，65例病变)。20例患者为多节段病变。平均病变长度(7.5±3.5)cm。31例患者(62%)为Fontaine stageⅡb，19例(38%)为stageⅢ或Ⅳ。药物球囊或传统球囊被用来处理原发病变或用于支架成形后扩张(仅限于股浅动脉)。如果出现限制血流的夹层或残余狭窄＞50%则需要加以支架植入。主要终点事件为6月管腔狭窄(late lumen loss)情况。次要终点事件为目标病变血管重建(TLR)、截肢和血栓形成。结果表明远期管腔狭窄药物球囊组低于普通球囊。目标病变动脉重建、血栓发生率、截肢率、再狭窄率、踝肱比值改善情况等前者优于后者。DEBELLUM试验证实，在治疗下肢缺血患者时，对比普通球囊，紫杉醇涂层球囊在股腘节段和膝下节段都可以降低术后6月的再狭窄率。无论支架放置与否，药物球囊都可以获得更低的目标病变血管重建率和更满意的临床结果。

尽管目前国内还没有开展，但是由于国外的临床资料表明药物球囊的治疗效果明显优于非药物球囊成形的疗效。因此，作者认为:这种具有广泛前景的技术在不久的将来也会在国内临床上使用，造福更多的患者。

2.2 动脉旁路移植的进展 目前由于血管腔内技术的快速发展，动脉旁路移植的技术又作为一种比较成熟的方法，无过多的进展。有研究表明:与腔内技术相比，优势也不明显［28］。由于手术创伤比较大，术后恢复也相对慢，因此目前面临着被腔内技术取代的危险，尤其是对于年老体弱患者，腔内技术可能作为首选。不过对于某些身体条件和动脉流出道较好的患者，下肢动脉旁路移植也许是更好的选择。如果肾功能不良，更是动脉旁路移植的首选者。

根据我们多年的临床经验发现:动脉旁路移植所需要的移植材料以自体的血管，尤其是大隐静脉为首选，效果最佳。然而由于作为动脉硬化的患者经常同时伴有其他部位病变(如冠状动脉)，因此，常常有非常突出的供需矛盾，因此，有一些学者在研究组织工程血管，希望通过组织工程技术，在体外构建适合患者本身需要的血管，这种血管具有自体血管抗凝血的特性，又能够保持较长的通畅性。目前临床上已经有作者采用猪的脱细胞生物血管，体外处理后成功地应用于临床的报道［29］，使目前治疗下肢慢性缺血病变有了一个新的进展。

2.3 血管新生技术的进展

2.3.1 骨髓动员后的骨髓干细胞移植技术:在过去，传统的方法是抽取病人本身的400～500 ml的骨髓血，得到的干细胞的数量比较少，效果也不理想，而且由于一次抽取病人骨髓血的量太大，患者容易发生各种并发症。骨髓动员后的自体骨髓干细胞移植是在抽取骨髓前，先采用粒细胞集落刺激因子动员骨髓2～3 d，然后抽取骨髓血，在实验室中分离后将干细胞移植在缺血的局部组织内，促进患者缺血部位血管新生，从而达到缓解缺血的目的。与非动员的骨髓干细胞移植相比，此项技术的应用可以提高疗效，降低并发症的发生，这是一项值得进一步推广的技术［30］。而且最近我们待发表的随机对照研究结果也证实了它的优点。

2.3.2 纯化的CD34+细胞移植治疗下肢慢性缺血的治疗:此项技术是采用免疫磁珠的方法纯化外周血干细胞，使CD34+细胞的浓度大大提高，从而提高了造血干细胞移植的疗效，目前首都医科大学宣武医院和上海中山医院先后开展了这项工作，达到临床治疗的目的［31］。

综上所述，下肢缺血性病变的治疗经过最近几年的发展，不仅在外科动脉旁路移植方面，更多在下肢动脉腔内技术和血管新生方面均有一个比较大的进步，疗效也进一步得到提高。

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