黄 睿，何小兵，陈中豪，熊远珍

（南昌大学药学院，江西 南昌330001）

达沙替尼（Dasatinib），化学名 N－（2－氯－6－甲基苯基）－2－［6－［4－（3－羟 乙基）－1－哌嗪基］－2－甲基－4－嘧啶基氨基］－5－噻唑甲酰胺一水合物，是2－氨基噻唑类多重酪氨酸激酶抑制剂，它不仅能够在纳摩尔级别抑制Lck（IC50＝0．4nmol·L－1）和 Bcr－Abl酶（IC50＜1nmol·L－1），而且对T－细胞增殖具有较强的抑制作用（IC50＝3nmol·L－1）。该药用于治疗伊马替尼耐药或无法耐受伊马替尼的慢性髓性白血病（CML）患者，作用强度是伊马替尼的325倍。与伊马替尼仅能与非活化状态ATP结合位点作用不同，达沙替尼可与活化或非活化状态的ATP作用区域结合，除用于治疗慢性髓性白血病外，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病［1］。

文献报道的达沙替尼合成方法主要有：（1）以2－氨基噻唑－5－甲酸乙酯为原料，BOC酸酐保护氨基后，分别经酯水解、酰胺化反应、脱保护后与4，6－二氯－2－甲基嘧啶及N－羟乙基哌嗪亲核缩合，得到达沙替尼［2，3］。（2）以2－氯－6－甲基苯胺（Ⅰ）为起始原料，与（E）－3－乙氧基丙烯酰氯（Ⅱ）反应得（E）－N－（2－氯－6－甲基苯基）－3－乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ），Ⅲ与N－溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲连续反应得2－氨基－N－（2－氯－6－甲基苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅴ），Ⅴ与4，6－二氯－2－甲基嘧啶进行亲核反应得2－（6－氯－2－甲基嘧啶－4－氨基）－N－（2－氯－6－甲基苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅵ），Ⅵ最后与1－（2－羟乙基）哌嗪缩合得到达沙替尼（Ⅶ），总收率约52%［4，5］。（3）2－氯噻唑与2－氯－6－甲基苯基异氰酸缩合，经4－甲氧基苄基氯保护后，与4，6－二氯－2－甲基嘧啶进行亲核取代、脱保护后，再与羟乙基哌嗪缩合得到达沙替尼，总收率61%［6－8］。

McIntyre等［9］报道了顺序完全不同的反应步骤，即羟乙基哌嗪首先与4，6－二氯－2－甲基嘧啶反应，接着与氨基噻唑缩合，再与化合物Ⅰ胺化得到达沙替尼［9－11］。

作者在文献［5］的基础上，以2－氯－6－甲基苯胺为起始原料，在吡啶的催化下与（E）－3－乙氧基丙烯酰氯反应，酰化产物在以水为主的溶剂中与NBS、硫脲环合，再与4，6－二氯－2－甲基嘧啶进行亲核取代反应，最后在三乙胺催化下与1－（2－羟乙基）哌嗪缩合得到目标化合物达沙替尼，并探讨了催化剂、溶剂对收率的影响，拟为工业化生产达沙替尼提供依据。合成路线见图1。

本实验核磁共振氢谱用Bruker－ARX－400型核磁共振氢谱仪测定；红外光谱用岛津IR－8400型红外光谱仪测定。

1 合成方法

1．1 （E）－N－（2－氯－6－甲基苯基）－3－乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ）的合成

图1 达沙替尼的合成路线Fig．1 Synthetic route of dasatinib

将化合物Ⅰ （23．2g，163．4mmol）溶于200mL二氯甲烷中，加入吡啶12．4g，控制pH值为10左右，将反应液降温至0℃，控制温度在0～5℃，缓慢滴加化合物Ⅱ（26．4g，196mmol），在冰水浴中反应3h，旋干，水洗，得白色固体（E）－N－（2－氯－6－甲基苯基）－3－乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ）38g，收率99%，m．p．170～172℃。

1HNMR（DMSO－d6），δ：1．27（t，3H，J＝7．0Hz），2．16（s，3H），3．94（q，2H，J＝7．0Hz），5．58（d，1H，J＝12．4Hz），7．18～7．23（m，2H，J＝7．5Hz），7．32（d，1H，J＝7．5Hz），7．46（d，1H，J＝12．4Hz），9．29（s，1H）。

1．2 2－氨基－N－（2－氯－6－甲基苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅴ）的合成

在化合物Ⅲ （25．8g，107mmol）中加入水120mL、1，4－二氧六环60mL，降温至－10℃，加入N－溴代丁二酰亚胺（21g，118mmol），室温下搅拌3h。再加入硫脲（8．2g，108．4mmol），将反应液加热至80 ℃，搅拌反应2h。反应液冷却至室温，滴加氨水调溶液pH值至8～9，减压蒸出约280mL溶剂，剩余液冷却至0℃，抽滤，用100mL水洗滤饼2次，干燥，得黄褐色固体2－氨基－N－（2－氯－6－甲基苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅴ）27．6g，收率96．0%，m．p．207～209℃。

1HNMR（DMSO－d6），δ：2．21（s，3H），7．24（m，2H，J＝ 7．5Hz），7．36（d，1H，J＝7．5Hz），7．69（s，2H），7．87（s，1H），9．66 （s，1H）。

1．3 2－（6－氯－2－甲基嘧啶－4－氨基）－N－（2－氯－6－甲基苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅵ）的合成

将化合物Ⅴ（11g，41mmol）、4，6－二氯－2－甲基吡啶（8．0g，41mmol）和THF（105mL）加至250mL三颈瓶中，冰盐浴冷却至－10～－5℃，加入新鲜制备的叔丁醇钠 （25．8g，250mmol），－10 ℃ 搅 拌 反 应1．5h。加入2mol·L－1的盐酸溶液调至中性。0℃搅拌1．5h，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得淡黄色固体 2－（6－氯－2－甲 基 嘧 啶－4－氨 基）－N－（2－氯－6－甲 基 苯基）－5－噻唑甲酰胺（Ⅵ）15g，收率88%，m．p．＞300℃。

1HNMR（DMSO－d6），δ：2．23（s，3H，CH3），2．60（s，3H，CH3），6．95（s，1H，CH，Pyrimidine），7．23～7．31（m，2H，Aromatic），7．42（d，1H，J＝7．4Hz，Aromatic），8．23（s，1H，CH，Thiazole），10．03（s，1H，NH），12．25（s，1H，NH）。

1．4 N－（2－氯－6－甲基苯基）－2－［6－［4－（3－羟乙基）－1－哌嗪基］－2－甲基－4－嘧啶基氨基］－5－噻唑甲酰胺一水合物（Ⅶ）的合成

将化合物Ⅵ （3．2g，8．16mmol）溶于30mL N，N－二甲基甲酰胺中，加入1－（2－羟乙基）哌嗪（3．2g，21 mmol）及三乙胺（1．6g，16mmol），加热至80℃，搅拌4h。冷却至室温，将其缓慢倒入100mL水中，搅拌10min，抽滤，将滤饼加入20mL体积分数为80% 的乙醇水溶液中，加热至80℃，搅拌5min，再缓慢滴加5mL水，冷却至室温，抽滤，干燥得白色固体N－（2－氯－6－甲基苯基）－2－［6－［4－（3－羟乙 基）－1－哌 嗪基］－2－甲基－4－嘧啶基氨基］－5－噻唑甲酰胺一水合物（Ⅶ）3．5g，收率85%，m．p．281～283℃。

1HNMR（DMSO－d6），δ：2．24（s，3H），2．41（s，3H），2．45（t，2H，J＝6．0Hz），2．49（t，4H，J＝6．3Hz），3．51（m，4H），3．55（q，2H，J＝6．0Hz），4．44（t，1H，J＝5．3Hz），6．05（s，1H），7．26（t，1H，J＝7．6Hz），7．29（d，1H，J＝7．6Hz），7．39（d，1H，J＝7．6Hz），8．22（s，1H），9．87（s，1H），11．45（s，1H）。

2 讨论

（1）以2－氯－6－甲基苯胺为原料，在吡啶的催化下与（E）－3－乙氧基丙烯酰氯反应得到化合物Ⅲ的过程中，转化率高达99%，与文献［5］比较，收率明显提高。

（2）酰化产物在以水为主的溶剂中与N－溴代丁二酰亚胺、硫脲经“一锅法”连续反应得到化合物Ⅴ的过程中，考察了1，4－二氧六环用量对反应的影响。实验发现：如果溶剂全部用1，4－二氧六环，在低温下反应体系粘稠；而以水为主要溶剂、加入少量1，4－二氧六环增溶时，反应效果较好。另外，如果一次性加入NBS，溶解性不好；分批加入可避免此问题，且反应较彻底。

3 结论

以2－氯－6－甲基苯胺为起始原料，在吡啶的催化下，以99%的转化率得到酰化产物Ⅲ；Ⅲ在以水为主的溶剂中与N－溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲经“一锅法”连续反应得化合物Ⅴ；Ⅴ经纯化后与4，6－二氯－2－甲基嘧啶反应得化合物Ⅵ；Ⅵ与1－（2－羟乙基）哌嗪缩合得达沙替尼，总收率为71%。该合成方法条件温和、反应步骤少、收率高。

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