东燕 李春梅 孙媛媛 王传霞 周南南 赵勇 王建春 李晓东

QT 离散度(QTd)和校正QTc 离散度(QTcd)主要反映心室肌复极的不均一性。由于血管闭塞导致区域心肌缺血、损伤和坏死，区域心肌电生理特性如复极同步性、有效不应期、传导速度等改变，致QTd 或JTd 增大，导致严重室性心律失常［1］。因此，QTd 和QTcd 对判断心肌缺血的程度、预测心律失常有重要价值。近年来发现，在各种病因的慢性心力衰竭(CHF)患者血清中存在心脏肾上腺素受体的自身抗体，该抗体对受体的长期慢性刺激可以造成心肌损伤，这种作用可被肾上腺素受体阻滞剂所阻滞［2］。临床研究证实选择性β 受体阻滞剂可使CHF 患者β1 肾上腺素受体自身抗体的阳性率和平均滴度降低［3］，但对CHF 患者肾上腺素受体自身抗体与QTd 的关系尚缺乏研究，为此本研究通过对老年病CHF 患者血清中肾上腺素受体自身抗体水平与QTd 的检测，探讨肾上腺素受体自身抗体在心律失常发生中的作用及有效的预防措施。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2006 年1 月至2009 年8 月我院收治住院的CHF 患者58 例，其中有心肌梗死病史的28 例，经皮冠状动脉成形术(PTCA)支架植入30例，做冠脉搭桥术后6 例;其中男43 例，女15 例，年龄60 ～85 岁，平均(71.5 ±9.5)岁。纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级46 例，Ⅳ级12 例。心力衰竭病程1～13 年，平均4.2 年。入选标准:(1)年龄≥60 岁;(2)CHF 病史≥3 月;(3)超声心动图明确左室射血分数(LVEF)≤40%或脑钠肽(BNP)≥300 pg/ml;(4)心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级。排除标准:(1)有β 受体阻滞剂应用禁忌证者:心率＜60 次/min，血压＜90/60 mmHg，支气管哮喘，慢性支气管炎肺气肿急性发作，病态窦房结综合征，Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞;(2)永久起搏器植入者;(3)严重肝、肾功能异常者，肝脏转氨酶高于正常高限的2 倍以上和(或)血清肌酐＞25 mg/L 者;(4)有恶性肿瘤者。

1.2 研究方法 CHF 患者常规治疗给予扩张血管药物、利尿剂、洋地黄制剂治疗，病情稳定、停用β受体阻滞剂治疗7 d 后，给予酒石酸美托洛尔治疗，初始剂量为6. 25 mg，每日2 次，持续2 周。血流动力学稳定、心率＞60 次/min，每2 周递增1 次剂量，每次增加至上一剂量的2 倍，达到最大耐受量，最终的平均维持量为(38. 12 ± 6. 25)mg/d，观察6月。治疗前及治疗后均进行心脏超声、BNP 检测，观察心脏功能恢复情况;24 h 动态心电图监测，观察QTc、QTd 和QTcd 的变化。QTc、QTd 和QTcd 计算标准和测量方法参照以往的研究［4］。检测治疗后血常规、尿常规、血脂、血糖、肝肾功能。所有入选患者均在入选时及治疗6 月结束时各取静脉血5 ml，2000 r/min 离心3 min，提取血清，装入Eppendorf 管，置于－20 ℃冰箱保存待测。

1.3 实验试剂及仪器 抗原肽段由上海吉尔生化有限公司合成的相当于人β1 肾上腺素受体细胞外第二环氨基酸序列的抗原决定簇肽段。β1 受体肽段为197 ～222 氨基酸序列:H-W-W-R-A-E-S-D-E-A-R-RC-Y-N-D-P-K-C-C-D-F-V-T-N-R-C。高效液相色谱法分析合成肽的纯度≥95%。酶标仪为美国BIO-TEK酶标仪，Corning ELISA 酶标板，DNP-9082 型电热恒温培养箱(上海精宏试验设备有限公司)。

1.4 血清受体自身抗体的测定及判断标准 采用SA-ELISA 方法［3］。(1)用比例法，以阳性血清与阴性血清的吸光度之比，即P/N 比值来判断，P/N≥2.1 为阳性。P/N=(标本OD 值－空白对照OD 值)/(阴性对照OD 值－ 空白对照OD 值)。(2)抗体滴度的判定:将标本从1∶20 ～1∶160 起依次倍比稀释，以出现P/N≥2.1 的最高稀释度作为该标本的滴度。为保证试验的可靠性，每一样本双孔同时测定，批内变异系数为4.2% ～5.9%，批间变异系数为7.6%。每次测定均设有空白对照和已知阴性、阳性对照。

1.5 统计学处理 计量资料以¯x ±s 表示，各组治疗前后的比较采用配对t 检验，组间比较采用两样本t 检验;计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。数据处理在SPSS 12.0 统计软件包上进行，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 酒石酸美托洛尔治疗前后心率、血压、射血分数(EF)和BNP 的变化 酒石酸美托洛尔治疗后患者的心率和BNP 值下降明显(P ＜0.01)，EF 值显著升高(P ＜0.05)。见表1。

表1 酒石酸美托洛尔治疗前后心率、血压、EF 和BNP 的比较(±s)

表1 酒石酸美托洛尔治疗前后心率、血压、EF 和BNP 的比较(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

组别心率(次/min)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)LVEF(%)BNP(pg/ml)86 ±10130 ±1476 ±1034.01 ±5.9360.21 ±21.56治疗后62 ±6＊＊129 ±1072 ±845.14 ±9.2*98.14 ±15.36治疗前＊＊

2.2 肾上腺素受体自身抗体阳性率和QT 间期的变化 酒石酸美托洛尔治疗后，使患者血清抗β1 肾上腺素受体自身抗体阳性率明显下降(P ＜0.01)(表2)。进一步分析表明，治疗前血清抗β1 受体自身抗体阳性与QTd 延长明显相关(χ2=10.44，P ＜0.01)，治疗后两者间无相关性。见表3。

表2 治疗前后血清β1 肾上腺素受体自身抗体与QT 间期的变化(±s)

表2 治疗前后血清β1 肾上腺素受体自身抗体与QT 间期的变化(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

时间自身抗体阳性率(%，n)QTc(ms)QTd(ms)QTcd(ms)治疗前54.4(31/58)428.32 ±23.2478.13 ±14.2945.36 ±11.64治疗后14.4(17/58)＊＊398.48 ±21.82*59.41 ±12.63＊＊38.82 ±10.29*

表3 治疗前后血清β1 肾上腺素受体自身抗体与QTd≥50 ms间的相关分析(n，n=58)

2.3 血清生化指标及不良反应的变化 酒石酸美托洛尔治疗组有2 例发生血压偏低，1 例出现心动过缓，经减少酒石酸美托洛尔剂量后恢复;治疗前后2 组血脂、血糖、肝肾功能和电解质无显著变化(表4)。

表4 治疗前后血脂、血糖、肝肾功能和电解质的变化(±s)

表4 治疗前后血脂、血糖、肝肾功能和电解质的变化(±s)

指标治疗前治疗后TC(mmol/L)4.92 ±0.754.89 ±0.72 HDL-C(mmol/L)0.89 ±0.280.91 ±0.24 LDL-C(mmol/L)3.72 ±0.783.75 ±0.63 TG(mmol/L)1.72 ±0.611.69 ±0.67空腹血糖(mmol/L)5.43 ±0.735.42 ±0.64天冬氨酸氨基转移酶(U/L) 28.8 ±6.0730.4 ±5.21丙氨酸氨基转移酶(U/L)31.3 ±5.1929.4 ±6.12谷氨酰转肽酶(U/L)32.9 ±6.6731.2 ±5.43 BUN(mmol/L)5.29 ±0.675.31 ±0.63 Cr(μmol/L)93.6 ±10.3895.7 ±11.12血钾(mmol/L)3.7 ±0.213.8 ±0.24血钠(mmol/L)140.4 ±11.85142.6 ±10.98血氯(mmol/L)106.4 ±8.32105.8 ±7.69

3 讨论

QTd 是常规12 导联体表心电图上QT 间期的最大值(QTmax)与最小值(QTmin)之差，QTcd 是心电图导联校正QTc 变异的量度。目前，QTd 已成为预测室性心动过速、心室颤动和心脏性猝死的重要性指标。正常人心室复极不一致所造成的QTd 很小，而在病理状态下，QTd 就会明显增大［5］，测定QTd 较单一测定QT 间期可为临床评价心室复极不均一性提供更有价值的信息。它作为一种反映心脏各部位复极化的指标，对于冠心病、急性心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭等引起的心肌功能的形态变化，室性心律失常的临床诊断及预后均有重要意义［6］。

严重CHF 患者，由于神经内分泌过度激活，血浆中的儿茶酚胺浓度可显著增高;这不但降低了心肌β受体密度、毒害心肌、恶化心脏功能，使心衰加重，且易诱发室性心律失常，增高心室颤动和猝死的发生率［7］。动物实验表明，β1 受体的自身抗体对受体有激动剂样作用，导致交感过度激活，缓慢而持续地作用于β1 受体，使β1 受体下调，自身抗体对受体的长期刺激作用可以使心力衰竭恶化［2］;同时，β1 肾上腺素受体自身抗体可激活L 型Ca2+通道，引起细胞内Ca2+浓度增加，造成膜电位波动，诱发室性心动过速或心室颤动［3］，可见β1 肾上腺素受体自身抗体均促进了心力衰竭患者室性心律失常的发生。但对β1 肾上腺素受体自身抗体与QTd 关系的研究甚少。本研究结果证实，老年冠心病心力衰竭患者QT 间期延长，QTd 和QTcd 增大，易导致心室肌的复极不一致，引起心律失常;而治疗前β1 肾上腺素受体自身抗体阳性与QTd 延长呈正相关，治疗后二者间没有相关性，表明该自身抗体可能通过引起QTd 延长参与冠心病心力衰竭中心律失常的发生。CHF 患者的随机对照试验表明β 受体阻滞剂能使心源性猝死的发生率降低40% ～50%［8］;同时，选择性β1 受体阻滞可与肾上腺素受体自身抗体竞争β1 受体结合的位点，抑制了受体自身抗体所产生的刺激作用［8］。本研究结果显示，选择性β1 受体阻滞剂酒石酸美托洛尔，不仅缓解CHF 的症状和体征，同时降低患者血清中β1 受体自身抗体的阳性率和QT 间期，有利于抑制和降低心律失常的发生。

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