新版GMP下隧道烘箱选型要点探讨

2013-07-07谢治

机电信息 2013年2期

谢治

（上海新亚药业有限公司，上海 201209）

0 引言

随着新版GMP的颁布实施，对无菌药品生产工艺有了更严格的规定。与之相对应，对无菌药品生产所用的灭菌设备要求也不断提升。随着科技的日新月异，原先设备也暴露出其不完善之处，在参考新版GMP时，不能达到法规要求。因此，在新选设备时，需考虑针对生产工艺的风险点，并结合设备生产容易出现的盲点进行综合分析，选出符合新版GMP要求的设备。

从验证指南中可以看出，无菌药品的关键在于灭菌，无论是最终灭菌工艺，还是无菌生产工艺，都是影响产品质量的一个关键点。同时，灭菌也是药品生产中的风险点，需要对其进行验证。

2010版GMP附录一第65条新增内容中明确规定：所有的待灭菌物品均需按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

无菌制剂的常用灭菌方式分为湿热灭菌和干热灭菌。在干热灭菌设备中，隧道烘箱是经典的代表。以粉针制剂为例，抗生素玻璃瓶均需使用其进行灭菌，以热力灭菌的方式进行灭菌，最后与无菌药品相接触，其设备灭菌功能为关键风险点，也是验证的关键环节。本文从隧道烘箱概述入手，对热风循环与远红外型隧道烘箱进行探讨，并对原先此类设备存在的问题进行分析，以利于其选型。

1 隧道烘箱概述

隧道烘箱采用长箱体热风循环或远红外辐射加热方式进行干燥与灭菌的一种烘箱。其主要是为了针对连续生产、去热原性灭菌所需。在工控计算机及PLC的监控下，瓶子随输送带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区（Fh＞1365）和低温冷却区，通过分布在各段的温度探头进行温控。输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。

隧道烘箱具有以下特点：连续式，可持续不间断地干燥与灭菌；提高产品生产效率；多段独立PID温度控制，炉内温度均匀。

2 热风循环式与远红外型隧道烘箱的选型比较

常用隧道烘箱可分为2种：热风循环式隧道烘箱和采用石英管辐射加热的远红外隧道烘箱。其中，远红外隧道烘箱为新版GMP颁布前较常选用的烘箱，它以升温迅速、生产效率高、成本低等优势被广大药厂采用。但是，新版GMP颁布后，远红外隧道烘箱呈现出减少的趋势。究其原因如下：

2.1 热分布比较

远红外隧道烘箱由于采用石英管辐射加热的原理，通过石英管加热产生的远红外高温辐射到瓶体进行热力灭菌除热原。其烘箱设计采用长腔体，各段虽然采取相对隔断手段，但是由于采用集中送风的原因，易受环境气流影响。远红外隧道烘箱采用单一送风，通过前排湿、后排风的方式使腔体内气流达到稳态。在无菌制剂生产中，以粉针剂型为例，隧道烘箱的前后为洗瓶室和分装室或灌装室，两者房间级别不同，导致房间需要设置一定的压差，这对烘箱的气体流形有一定影响。在调节隧道烘箱气体流形时需考虑房间的压差，由于房间压差处于动态变化中，其对隧道烘箱影响较大，增加了产品污染的风险。如果调节不当，可能导致抗生素玻璃瓶达不到灭菌温度，除热原失效。

针对隧道烘箱的平衡风压会影响温度的问题，可通过分析远红外隧道烘箱温度曲线图（图1）与远红外隧道烘箱满载温试验数据（图2）可以看出：远红外隧道烘箱对气流影响明显，除热原时间及温度均达不到，热力分布不均匀，冷点和热点温差高达80℃。

而热风循环烘箱采用分段单控的方式进行控温，将原有的3个分区：预热段、高温灭菌段、冷却段（图3），细化分为多个加热冷却段。每段采用单控的一对一加热和独立风机，采用热风循环的方式对单段进行灭菌。以更精准的探头温度与PID控制技术对每段的温度进行控制。由于各段分开，垂直层流能有效保护每段气流流形不受环境影响。

图4为热风循环烘箱气流模型。通过每段局部的热风循环方式使隧道烘箱内腔达到气流稳态，热分布均匀。这样可以避免热分布不均的问题，又能更好地控制除热原温度，同时以稳定的温度避免由于太大温差导致爆瓶、裂瓶等问题。

2.2 粉末问题

远红外隧道烘箱所用的远红外加热管又称卤素加热管，是在石英外壳内放入钨灯丝，通过合理的灯丝设计和外壳设计，使灯丝发光光谱在2400～3500K之间。高红外加热管可在管壁的一定部位喷涂金、钛等重金属形成定向反射层，可大大提高热效率，降低反射罩的温度。

但在实际使用中，由于其为石英制品，属于脆性材料，在安装时可能会造成表面的磨损，且因为远红外高温灭菌，无法加装除颗粒滤器，在高温环境下可能会产生不易发觉的微粒进入正在灭菌的抗生素玻璃瓶中，导致药品受到直接污染，造成极大的风险。除此之外，由于其为脆性物质，应避免剧烈震动和摇动，但在隧道烘箱灭菌时，由于电机运转带动网带会造成轻微震动，所以对已清洗好的抗生素玻璃瓶易造成极大的污染风险。

而热风循环式隧道烘箱可采用不锈钢加热管，可加装耐高温高效过滤器在前端，阻挡粒子污染，降低污染风险。

3 其他影响选型的因素

3.1 箱体材质、折边工艺与焊接工艺

箱体材质、折边工艺与焊接工艺均会造成污染风险。在高温环境下，不锈钢材质会产生形变，因此，箱体设计、制造工艺（折边和焊接）应符合要求，使不锈钢材质的形变量降低，避免由于高低温造成巨大温差导致箱体面板材质裂开，从而产生金属碎屑，致使产品受到污染。图5为隧道烘箱的变形与开裂示意图。

3.2 箱体密封材质的选择

箱体应尽量选择机械密封材质的密封圈或密封垫，如果可以的话尽量以焊接代替机械密封或半固体胶封。在隧道烘箱实际使用中，由于高温，半固体胶封可能会融化进入腔体，导致产品的污染；或由于腔体内巨大层流压差导致腔体泄漏，造成非洁净空气进入腔体，造成污染。图6为隧道烘箱的密封泄漏图。

3.3 探头设置位置

因灭菌程序实际是以温度探头测定温度，经过PID计算后进行控温，如实际取温点过高或过低均会对除热原造成影响，也会影响爆瓶率。整机应配备DOP或PAO检测验证孔。

3.4 高效过滤器密封

高效过滤器应采用负压气流密封，不用高效自带的密封垫，防止由于持续高温使密封垫老化而污染环境。

3.5 玻璃碎屑与金属碎屑

为何要清除隧道烘箱内残余玻璃碎屑与不锈钢网带磨损碎屑？因为残余碎瓶产生的玻璃碎屑经箱体内气流可能影响产品；不锈钢网带在高温中变形产生形变量与不锈钢过渡板磨损产生的金属碎屑可能会对产品造成污染。图7为隧道烘箱产生玻璃碎屑与金属碎屑示意图。

4 结语

综上所述，本文通过对实际生产中隧道烘箱可能会经常出现的问题的分析，探讨了隧道烘箱选型需要考虑的诸多因素，列出了在无菌制剂的生产过程中隧道烘箱的关键风险控制点。新版GMP下，对隧道烘箱的选型及风险控制的要求更加严格，隧道烘箱的选型需要结合热分布、可清洗、相关材质的选用等设定较为系统的URS要求，并完成相关的DQ，才能完成合格的IQ、OQ以及PQ，并最终生产出符合规定的无菌药品。