唐闻涛黎文艺谢新英陈明德

（1 广东省珠海市香洲区湾仔社区卫生服务中心， 广东 珠海 519030；2 广东省珠海市香洲区人民医院，广东 珠海 519000）

正交试验法优选复方阿莫西林包合物工艺条件

唐闻涛1黎文艺2谢新英1陈明德1

（1 广东省珠海市香洲区湾仔社区卫生服务中心， 广东 珠海 519030；2 广东省珠海市香洲区人民医院，广东 珠海 519000）

目的优选复方阿莫西β-环糊精包合物的最佳制备工艺。方法以主药与β-环糊精的摩尔投料比、包合温度、搅拌时间为考察因素，包合率为指标，采用正交试验法优选复方阿莫西林包合的最佳工艺。结果复方阿莫西林最佳提取工艺的摩尔投料比为1∶1，包合温度为20°C，搅拌时间为120min，包合次数为3次。结论该包合物工艺条件简便可靠，质量可控，对进一步工艺开发有较好的参考价值。

复方阿莫西林；β-环糊精；包合物；正交试验

自从20世纪90年代世界胃肠病学会推荐应用三联14d疗法根除幽门螺旋杆菌以来，出现其副作用高达30%且依以性差的特点[1]。近年来，我中心临床医师使用经验方复方阿莫西林（处方由阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁组成）治疗慢性胃溃疡患者，疗效显著且副作用轻微，临床用量参照《新编药物学》第15版，各组分最佳比例为：阿莫西林：呋喃唑酮：雷尼替丁=5∶1∶1[2,3]，但患者服药依从性差。为了延长复方阿莫西林在胃内的滞留时间，提高幽门螺旋杆菌的消除率，达到增强药效，减少药物耐药性，提高患者服药依从性，笔者采用研磨法优将复方阿莫西林β-环糊精最佳包合工艺进行初步探讨。

环糊精（简称CD）系环糊精聚糖转位酶作用于淀粉后经水解环合而成的产物。为水溶性、非还原性的白色结晶粉沫，常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。见图1。

图1 β-环糊精

β-CD呈筒状结构，其两端与外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子（如卤素、挥发油等）包含于环状结构中，形成超微囊状包合物外层的大分子（如β-CD、胆酸、淀粉、纤维素等）称为“主分子”，被包合于主分子之内的小分子物质称为“客分子”。其中以β-CD在水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，故最为常用。β-环糊精包合的作用：①可增加药物的溶解度，如薄荷油、桉叶油的β-CD包合物，其溶解度可增加30倍；②增加药物的稳定性，特别是一些易氧化、水解、挥发的药物形成包合物后，药物分子得到保护；③液体药物粉末化，便于加工成其他剂型，如红花油、牡荆油β-CD包合物均呈粉末状；④减少刺激性，降低毒副作用，如5-氟尿嘧啶与β-CD包合后可基本恶心、呕吐状等反应；⑤掩盖不良气味，如大蒜油包合物可掩盖大蒜的嗅味；⑥可调节释药速度，提高生物利用度[4]。

1 仪器与试剂

800B台式离心机（上海安亭仪器厂）；JB-2型恒温磁力搅拌器（上海新泾仪器有限公司）；UV-2401型紫外分光光度计（日本岛津）；XW-80型旋涡混合器（上海医科大学仪器厂）；1100型高效液相色谱仪（美国HP公司）；CKS倒置显微镜（日本OLXMPUS公司）；Rs-232型精密电子天平（上海恒平科学仪器公司）；阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁均为分析纯β-环糊精（味精总厂产品）。

2 方法与结果

2.1 考察指标

复方阿莫西林包合率%=包合物中阿莫西林/投药量×100%。

2.2 线性关系考察

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：磷酸盐缓冲液（pH=5.0）-乙晴（97.5∶2.5）；检测波长：254nm；柱温：室温；进样量：20μL；流速：1mL/min，精密称取复方阿莫西林50.26mg，置于50mL容量瓶中，用流动相制成每1mL含0.1mg的溶液，摇匀；精密吸取上述对照品溶液1、2、3、4、5 mL，分别置于10mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀；分别进样20μL，以峰面积（Y）对浓度（C）绘制标准曲线，得回归方程为Y=5.582C+5.278 （r=0.9998），可见，复方阿莫西林在0.2001～0.5026mg/mL范围内呈线性关系。

2.3 技术路线

取β-环糊精加适量蒸溜水，在磁力搅拌器上加热至80°С，溶解后搅拌到室温，分别加入阿莫西林、呋喃唑酮、雷尼替丁（比例为5∶1∶1），搅拌2h，制得的包合物溶液置冰箱中冷藏12h，再抽滤并洗涤，所得沉淀物于60°С干燥，即得复方阿莫西林β-环糊精包合物。

2.4 包合物工艺条件筛选

2.4.1 因素水平选择

根据“2.1”项下试验结果，选择主药与β-环糊精的投料比、包合温度、搅拌时间为考察因素，选用L9（34）进行正交试验[5,6.7]，因素水平见表1。

表1 因素水平表

2.4.2 评价指标

以复方阿莫西林包合率为指标、按照“2.1”技术路线操作，求出包合物的百分率，百分率越大，包合就越好。

2.4.3 正交试验结果见表2，方差结果见表3。

表2 正交实验表及实验结果

由表2、表3可知，各因素水平对实验结果都有一定的影响，水平优劣依次为A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C2＞C1＞C3。因素主次为A＞B＞C，包合物的最佳工艺条件下为A3B3C2。

2.4.4 加样回收率测定

精密称取复方阿莫西林供试品6份，分别加入精密称取的对照品阿莫西林，再按“2.2”项下方法制备样品液，分别精密量取20μL注入色谱仪，计算阿莫西林的回收率，结果见表4。

表3 方差分析

表4 阿莫西林回收率试验结果（n=6）

2.5 包合物的验证试验

选用显微镜法。观察到含药的包合物和β-环糊精形状不同，主要是。晶格排列发生变化所致。

4 讨 论

由于阿莫西林水解率随温度升高而加速，因此，在包合过程中，我们采用的包合温度较低、搅拌时间也较短，以防止阿莫西林水解[4]。

β-环糊精口服无毒，且可作为碳水化合物易被人体吸收。还特有无顶园锥体状空腔结构，易与药物分子形成复合物，在医药上的应用就充分体现出其出色的“包埋”作用，防止药物挥发、水解，增加溶解度，提高生物利用度，提高药效，降低药物刺激性、毒性，掩盖无良气味，制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等[5-6]。

实验中，包合物溶液置冰箱中冷藏12h，原因是β-环糊精在包合过程中没有完全被利用，而β-环糊精的饱和水溶液在温度降低时，β-环糊精会慢慢析出晶体，抽滤并洗涤目的是使未包合的β-环糊精部分溶解，从而提高包合物的纯度。

从试验得出，复方阿莫西林β-环糊精包合物的最佳包合条件为：复方阿莫西林与β-环糊精的摩尔比例为1∶1，包合温度为25°С，搅拌时间为2h，本实验采用研磨法制备复方阿莫西林β-环糊精包合物，普遍、通用，工艺简单，重现性好，具有推广应用。

[1] 萧树东.消化系疾病基础与临床进展[M].上海:上海科学技术文献出版社,2005:135.

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[3] 师磊,王芳,魏耀周,等.四联短程疗法治疗消化性溃疡120例[J].临床军医杂志,2001,29(3):40-41.

[4] 屠锡德,陈钧寿,朱家璧.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2002: 366-382.

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R978.1

B

1671-8194（2013）16-0112-02

珠海市医学科研基金立项课题（编号：2006009）