徐沛春 （江苏万邦生化医药股份有限公司 221006）

陈怡宁 (重庆医科大学药物化学研究室 400016）

应用布莱斯反应[1][2]可得到一类β-内酰胺酯[3][4][5]，其由α-卤代酯与锌形成有机锌试剂，再与腈类化合物加成所产生。已有相关报道证实，该类β-内酰胺酯可与炔烃进行迈克尔加成，若炔烃的β位含有酯基，则可关环形成2-吡啶酮[6]，但合成2-氨基吡啶类衍生物的方法未见报道。本文拟使用乙氧基亚甲基丙二腈作为亲核试剂，通过烯基与β-内酰胺酯进行迈克尔加成后，氰基与其内酰胺基关环生成多取代2-氨基吡啶。该化合物各取代基可进行多种改造衍生，具有较强的实用性。

一、合成路线设计

本项合成研究的合成路线如图1所示。

二、实验部分

2.1、试剂与仪器

2.1.1 试剂

本研究所使用的3-甲氧基丙腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、对甲苯磺酸、乙氧基亚甲基丙二腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、无水硫酸钠、HG/T2354-92型硅胶等试剂均为分析纯。其中四氢呋喃经重蒸、钠丝干燥处理。

2.1.2 仪器

郑州南北仪器DF-101S集热式磁力搅拌器，上海申科仪器R205D型旋转蒸发仪，Shimadzu CBM20-A型 LC-MS，Agilent Xcalibur E X射线单晶衍射仪，Varian mercury plus 400m高分辨核磁共振谱仪。

2.2、实验步骤

在100ml干燥的三颈瓶中加入锌粉（0.65g，10mmol），甲氧基丙腈（0.851g， 10mmol），干燥后的四氢呋喃（10ml）升温至 80℃回流搅拌10分钟后加入溴乙酸叔丁酯（1.5ml，10mmol），催化量对甲苯磺酸（2滴）。保持80℃回流搅拌1小时后降至室温，加入乙氧基亚甲基丙二腈（1.22g，10mmol），升温至80℃ 回流搅拌30分钟。LC-MS显示反应完全时停止加热，降至室温，加入1N HCl（20ml）， 乙酸乙酯萃取（20×2 次），合并有机层，饱和食盐水清洗（10ml×1次），无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂后过HG/T2354-92型硅胶纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=10：1。将溶液敞口放置，溶剂自然挥发后逐渐析出无色菱形晶体，收率76%，熔点404.16K。该单晶用于X-射线单晶衍射实验。

MS(m/z)：278［M+H］+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H,Ar-H),5.75 (s,2H,NH2),3.73-3.70 (t,2H,J=7.8Hz,CH3OCH2),3.43(s,3H,OCH3),3.37-3.33(m,2H,ArCH2),1.56(s,9H,(CH3)3)ppm.

图2为标题化合物的晶体结构图；图3为标题化合物的晶胞堆积图：

三、结果与讨论

计锌粉与溴乙酸叔丁酯的反应时间为t1，加入乙氧基亚甲基丙二腈后的反应时间为t2。保持投料比和t2不变，改变t1，30min收率为 65.2%，60min收率为 76.4%，90min收率为75.5%，120min收率为76.1%，若反应时间低于1小时，则将对收率产生一定影响，故t1=1小时为宜。

保持投料比和t1不变，改变t2，20min收率为72.8%，40min收率为76.3%，60min收率为67.1%，80min收率为54.2%，若反应时间大于40分钟，则收率将降低，故t2=30分钟为宜。

通过上述研究和实验结果表明，运用该合成路线能够简单、方便、高效的得到2-氨基-3-氰基-5-叔丁酯基-6-甲氧乙基吡啶。

1.Rinehart,K.L.,Jr.Organic Syntheses,[J]Coll.Vol.4,p.120,1963;Vol.35,p.15,1955.

2.Rao,H.S.P.,Rafi,S.,Padmavathy,K.Tetrahedron[J]2008,64,8037-8043.

3.Blaise,E.E.C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.[J]1901,132,478.

4.C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.[J]1901,132,978.

5.Kagan,H.B.,Suen,Y.H.Bull.Soc.Chim.Fr.[J]1966,1819.

6.Yu S.C.,Ka Y.R.,Young O.K.,et al.,J.Org.Chem.[J]2009,74,7556-7558.