赵锡艳，仝小林，赵林华，周强，彭智平，逄冰

[摘要] 黄连及其主要成分近年来被国内外学者应用于治疗2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、冠心病等慢性疾病，然而关于黄连及其主要成分的长期应用的不良反应报道较少，该文检索国内外文献分别从动物实验及临床研究、临床个案报道等报道的黄连及其主要成分的不良反应做一总结分析。

[关键词] 黄连；小檗碱；不良反应；综述

黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎。根据现代药理研究，黄连的主要成分有小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等，其中以小檗碱的含量最高。现代药理研究发现，黄连所含生物碱除了具有抗菌作用外，还具有抗心律失常、降糖、降脂等作用。近年来被国内外的很多学者用来治疗2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、冠心病等慢性疾病。然而，黄连的降糖作用在一定程度上和剂量呈正相关性[1]。关于黄连及其主要成分的不良反应希望引起更多人的关注和研究，该文综合国内外关于动物实验及临床研究中报道的黄连及其主要成分的不良反应做一总结，为合理应用黄连及其主要成分提供依据。

1 关于黄连的争论

从20世纪以来，关于黄连的争论就一直没有停止过。1978年10月6日新加坡卫生部颁布了对黄连的“禁用令”：新加坡全国禁用黄连及小檗碱的药物，此举引起了医学界的广泛关注。禁用者认为，黄连和小檗碱无论是在孕期服用、或是在哺乳的乳母服用和婴儿直接服用，均会引起婴儿严重黄疸病。其依据是黄连能够引起6磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏者的红细胞溶血[2]。而廖昌立[3]通过对临床住院新生儿22人（其中包括3例G6PD缺乏者）给予黄连煎液的观察，发现无论正常新生儿或G6PD缺乏新生儿，服用黄连均不能造成急性溶血性黄疸和引起其他不良反应的发生。林娜等[4]通过对黄连和小檗碱对G6PD缺陷大鼠红细胞渗透脆性影响的大鼠实验研究，发现以红细胞渗透脆性为指标，一般黄连剂量尚不致引起溶血。黄连和小檗碱对正常红细胞有更大的安全性。在我国G6PD缺乏患者主要分布于我国南方地区如广东、广西、云南、贵州、四川等省，有的地区发病率可高达百分之十几到二十[5]。此后高晓山等分别对我国浙江丽水[6]、长沙地区[7]、江西德兴[8]、福建永定地区[9]、福建邵武市[10]新生儿服用黄连情况进行了回顾性调查，调查结果不支持黄连对新生儿有毒、加重新生儿黄疸的说法。同时Linn Y C等[11]对黄连及黄柏引起溶血的回顾：对20例患者进行研究，黄连给予1 055 d，黄柏给予1 252 d，未发现黄连会引起器官毒性和电解质紊乱，结论为黄连在剂量范围和有效指征内应用是安全的，不会引起黄疸和核黄疸。

2 黄连单方不良反应临床报道

临床研究如俞娉等[12]通过对66例糖尿病患者，分为治疗组和对照组，治疗组给予格列喹酮片加黄连研粉末每天8～18 g装胶囊，对照组给予格列喹酮片，疗程3月，结果不良反应为治疗组出现恶心1例（3.22%），低血糖1例（3.22%），腹泻6例（19.35%）；对照出现恶心2例（5.71%）；2组在用药后肝、肾功能均未见明显变化。

3 黄连单方不良反应基础实验研究

3.1 黄连单方不良反应药理毒理学研究 邱赛红等[14]对常用苦寒药的急性毒性试验研究发现黄连水煎液给小鼠灌胃剂量达3 g·kg^-1以上时可引起动物死亡。以改良冠氏法计算其LD₅₀为4.89 g·kg^-1，其95%可信限为4.38～5.47 g·kg^-1。同时研究发现黄连对胃肠道有直接刺激，引起稀便甚至或腹泻。马秉亮等[15]测得黄连粗提物的小鼠半数致死剂量为2.95 g·kg^-1；黄连总生物碱的小鼠急性毒性远大于黄连粗提物，0.28 g·kg^-1即可引起所有受试小鼠死亡。而贾鹰珏等[16]对小鼠采用灌胃给药的方法，给予不同剂量黄连水煎液用Bliss法计算黄连水煎液的半数致死量LD₅₀为18.826 g·kg^-1，95%可信限为16. 923～21.314 g·kg^-1。以上文献报道的黄连的LD₅₀从2.95～18.826 g·kg^-1，由于黄连的产地、质量提取方法、计算方法的不同而差别较大。

3.2 黄连单方不良反应动物实验研究 邱赛红等[17]通过对9味苦寒药（包括黄连）的水煎剂给小鼠连续大剂量（具体不详）用药8 d，观察应用苦寒药后，动物进食量减少，精神较差，体重增长缓慢。给药之初动物均出现腹泻，但5 d后缓解。各苦寒药物组动物的胃排空及胃肠推进均不同程度降低。9味苦寒药对血清肌酐和尿素氮未见明显影响。黄连等4药使血清AST活性明显升高。李飞艳等[18]通过对常用9味苦寒药（包括黄连）分别给大鼠连续灌胃10 d后，观察到9味苦寒药超临床用量使用，对大鼠胃肠激素胃动素、胃泌素、前列腺素E2均有不同程度的影响，能使胃与血中前列腺素E2下降，并能显著降低胃黏膜胃动素。同时邱赛红等[19]对常用苦寒药（包括黄连）过量使用对胃黏膜屏障功能的影响做了研究，发现几味苦寒药在一定程度上可造成胃黏膜屏障功能的损害。

4 黄连主要成分不良反应现代研究

马秉亮等[15]比较了黄连粗提物与黄连总生物碱的小鼠急性毒性，灌予小鼠黄连粗提物以后，可在心、脑、肺中检测到小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等4种黄连生物碱，各组织以心脏中最高，各生物碱以小檗碱含量最高，结论为黄连中4种主要的生物碱是黄连的主要毒性物质基础，其中以小檗碱最为重要，研究组推测黄连的主要毒性物质基础可能是小檗碱。

4.1 小檗碱药理毒理学研究 赵秀文等[20]通过对国外有关小檗碱毒性反应的研究发现早在1962年Haginawa氏即报告了小鼠口服小檗碱，LD₅₀为329 mg·kg^-1。而后Kheir 等[21]分别给予小鼠不同的给药方式和不同剂量的小檗碱，观察到小檗碱静脉注射和腹腔注射的LD₅₀分别为9.038 6，57.610 3 mg·kg^-1，而灌胃没有出现LD₅₀的值。同时通过不同给药方式，所测得的药物吸收的浓度也不同，其中灌胃的吸收量是最少的。由此，通过分析不同灌胃方式给予小鼠小檗碱，研究组推测不仅是小檗碱的剂量对其急性毒性有影响，不同的给药方式也是影响其毒性的重要方面。Ma等[22]研究结果为黄连总生物碱小鼠的半数致死量是2.95 g·kg^-1 。生物碱含量丰富的提取物比黄连总的提取物的毒性要高。苯巴比妥钠能够减少黄连及其生物碱在组织内的富集。各种生物碱中，小檗碱呈现出时间和剂量相关的细胞毒性。Moody等[23]用萃取自非洲树木的原小檗碱在120只小鼠身上分别给予急性及亚急性毒性实验。分别分为口服和腹腔注射，用100，150 mg·kg^-1的剂量水平给予小鼠腹腔注射未观察到动物死亡，更大的剂量可以导致动物死亡。LD₅₀剂量的毒性学研究在所有动物中均未表现出不良反应或死亡。Joshi等[24]观察到瑞士白化病小鼠小檗碱属植物树皮乙醇和水提取物的急性口服毒性均为LD₅₀>5 000·mg·kg^-1 。Ma等[25]研究发现预处理16 h的脂多糖增加了口服黄连提取物的急性毒性和血药浓度，加强了黄连提取物的抑制作用。通过尾静脉注射未发现预处理的脂多糖能够影响小檗碱的急性毒性。Dunnick 等[26]调查了长期应用植物药产品如白毛茛、水飞蓟的潜在毒性的研究发现白毛茛内含有的主要生物碱小檗碱或者它的代谢产物可能通过抑制拓扑异构酶性能，而引起啮齿类动物应用毛茛根粉末的致瘤性增加。Jahnke等[27]研究了小檗碱对大鼠和小鼠发育毒性的评估，结果发现通过饲养方式给予小檗碱，大鼠母体毒性最低可见有害作用水平保持在531 mg·kg^-1·d^-1；而通过灌胃方式给予小檗碱，发育毒性的无明显损害作用水平上升到1 000 mg·kg^-1·d^-1。小鼠在母体毒性最低可见有害作用水平保持在（841 mg·kg^-1·d^-1），在增加了耗水量的基础上；发育毒性的最低可见有害作用水平上升到1 000 mg·kg^-1·d^-1，表现在减少胎儿体重的基础上。Pasqual等[28]研究了小檗碱对原核和真核生物的遗传毒性，发现在细胞分裂时，小檗碱对酿酒酵母菌的基因修复缺陷方面能够诱导重要的细胞毒性和抑制细胞生长。谭正怀等[29]比较了小檗碱、巴马汀及黄连总生物碱对胆碱能神经的作用，结果发现体内试验小檗碱对小鼠的急性毒性较黄连总生物碱为小，推测在黄连总生物碱中，除了小檗碱在发挥作用外，可能含有相当一部分可对抗小檗碱抑制胆碱酯酶活性作用生物碱，使得胆碱受体拮抗剂阿托品和胆碱酯酶抑制剂新斯的明均可显著增强其急性毒性。

国内外关于黄连的主要成分小檗碱的急性毒性的基础研究报道较多，而黄连的其他成分的报道相对较少。以上急性毒性实验研究所测的LD₅₀有所不同。可能是和提取小檗碱的植物不同、提取方法、动物的给药方式、所选动物物种等方面有关。其中药物的给药方式以灌胃或者口服的安全性最高。某些药物或者内毒素和小檗碱的相互作用对其急性毒性均有一定的影响。这提示临床医生用药时要注意药物之间的相互作用，减少不良反应，同时小檗碱还能使啮齿类动物的致瘤性增加，对原核或真核生物的细胞分裂有一定的细胞毒性。

4.2 小檗碱不良反应临床报道 Zhang等[30]通过对116例2型糖尿病合并血脂异常患者随机分为小檗碱1 g，Qd组和安慰剂组，疗程为3个月，安全性评价主要不良反应为轻中度的便秘，治疗组2例便秘经过减少剂量而缓解。研究期间未出现低血糖。Hu 等[31]通过给予500 mg/次，3次/d的小檗碱12周的临床研究和动物实验，未观察到小檗碱对血液系统，心血管系统，肝脏和肾脏有任何损害。Zeng等[32]评价小檗碱对慢性充血性心力衰歇的有效性和安全性，治疗79人，在常规治疗的基础上加用小檗碱1.2～2.0 g·d^-1，治疗期8周，随访2年。结果没有观察到明显的不良反应。Yin等[33]对36例初发2型糖尿病分为小檗碱组和二甲双胍组，观察3个月，另对48例血糖控制不理想的患者加用小檗碱，观察3个月，结果20例（34.5%）患者有胃肠道的不良反应。所有患者没有发现肝功能或者肾功能的损害。Marazzi等[34]含有小檗碱的保健品进行了前瞻、随机、平行、单盲的临床研究，结果没有观察到不良反应。Cianci等[35]研究了含有异黄酮和小檗碱的食品补充剂对120例更年期综合患者的影响，观察12周，在研究前后安全性的参数未发生改变 。Di Pierro等[36]通过对含有小檗碱属提取物和水飞提取物的营养食品应用于2型糖尿病患者进行了90 d的观察，发现该产品除了有一些类似阿卡波糖的胃肠道反应外，未发现有肝功能的损害。

国内报道也很多，其中娜仁其木格等[37]系统评价黄连素治疗2型糖尿病的疗效和安全性，共纳入10个随机对照试验，合计647例2型糖尿病患者，试验组为单用黄连素或加用其他降糖西药（二甲双胍、格列吡嗪），对照组为安慰剂、生活方式干预或其他降糖西药（吡格列酮、罗格列酮、二甲双胍）。安全性评价为不良反应：7个研究报告了研究过程中的不良反应，均无低血糖反应，主要是便秘、腹泻等胃肠道反应。3个研究详细报告了不良反应的例数，结果提示试验组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义。由此得出小檗碱治疗2型糖尿病的主要不良反应是便秘、腹泻等胃肠道反应，不良反应少，值得临床推广应用。

临床研究中小檗碱的不良反应主要表现为便秘、腹泻等胃肠道不适，减少药物用量后症状缓解，未观察到有肝功能或肾功能的损害，适合临床推广应用。

5 小檗碱制剂不良反应临床报道

盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱。关于黄连素在临床上的制剂有黄连素片、复方黄连素片和黄连素注射液。后两者已于2003年6月18日被国家食品药品监督管理局公布停止使用。复方黄连素片[38]由于复方黄连素含有盐酸小檗碱、秦皮浸膏、白屈菜浸膏、白头翁浸膏等，由于质量标准难以规范，被国家列入淘汰药品。而黄连素注射液由于副作用大，不仅会引起过敏反应，而且易引起呼吸衰竭，心跳骤停、阿斯综合征、过敏性休克而被国家列入淘汰药品。黄连素片的不良反应临床也有报道，主要有以下几个方面。皮肤过敏反应：查阅大量文献，发现临床报道黄连素过敏反应10余例，给予抗过敏治疗后均可缓解。过敏及肝功能损害：冯瑞娟报道[39]1例患者因腹泻自服黄连素4片，tid，出现皮肤过敏及肝功能损害（药物性）2 d后皮疹消失，10 d后肝功能恢复正常。固定药疹：王桂梅等[40]报道1例患者因腹泻，服用黄连素片2片后出现固定性药疹。戚燕明[41]报道一患者曾有青霉素过敏史，曾3次因服用黄连素而出现固定型药疹。紫癜型药疹：张淑娥[42]报道一患者因腹泻多次服用黄连素片后出现紫癜型药疹。粒细胞减少：罗玉光[43]报道杨某因急性菌痢服用黄连素片后出现粒细胞减少症，停药后一周恢复正常。免疫性血小板减少症。关节疼痛：余研等[44]报道一患者因腹泻服用黄连素3片，先出现皮肤过敏反应，后风团样皮疹消失后即出现全身大关节游走性疼痛，肿胀疼痛的关节给予局部神灯照射等处理，症状逐渐改善。锥体外系反应：于红等[45]报道一患者因腹痛腹泻，在30 min内服用黄连素片14片，20 min后突然出现痉挛性斜颈双上肢强直性抽动，站立不稳，肱二头肌、膝腱反射（），病理反射未引出，考虑为锥体外系反应。严重尿痛：孙翔等[46]报道1例4岁患儿，因急性腹痛给予黄连素1片，tid，服药1 d后患儿出现尿痛，排尿呈间断性、尿滴沥，排尿即痛，尿色黄，给予对症治疗后好转。严重心律失常：余庆煌[47]报道1例5岁患儿因烫伤外用黄连素粉外涂创面。当晚出现精神疲倦，阵发性呼吸急促，偶有牙关紧闭，四肢抽搐，尿少，尿色金黄，入院检查心电图为窦性室性心动过速，在清创期间5次反复出现心跳由缓慢到停止，经抢救已愈。综合以上不良反应报道，临床上黄连素片的不良反应时有发生，种类多样，特别是一些过敏体质的患者，临床应用要注意观察病人反应，一旦发现，及早处理。

6 问题与展望

对于黄连单方及其主要成分的安全性的研究还存在一些问题，并亟需进一步深入研究。首先大样本的、多中心、长期的安全性指标的临床观察报道的不良反应较少，多数的不良反应的报道来自于临床个案报道。随着黄连治疗范围的扩大，黄连的用量也有所不同，关于黄连及其主要成分超临床剂量使用的研究比较少，概念模糊，剂量不明确。无论是动物实验还是临床研究，超剂量应用黄连及其主要成分的安全性的报道较少，不能够反应超剂量长期应用黄连及其主要成分的安全性。因此关于黄连及其主要成分的安全性仍然需要更深入的研究，为临床安全、有效、合理应用黄连提供依据。

[参考文献]

[1] 仝小林，刘文科，徐国良，等. 黄连治疗糖尿病的临床剂量及用药经验[J]. 中医杂志，2011， 52（18）：1604.

[2] 杨守业，王旭华. 略论中药胎毒研究与“黄连引起新生儿黄疸”的问题[J]. 医学研究杂志，2008，37（7）：95.

[3] 廖昌立.茵陈蒿汤与单味黄连对中国新生儿生理性黄疸（胎黄、胎疸）之初步观察[J].私立中国医药学院研究年报（台湾）， 1982（13）： 1.

[4] 林娜，高晓山，李建荣，等. 黄连和小檗碱对实验性G6PD缺陷大鼠红细胞渗透脆性的影响[J]. 中国中药杂志，1998，32（9）：51.

[5] 杨守业，王旭华. 新加坡禁用黄连谈中药的胎毒研究[C].昆明：第23届全国中医儿科学术研讨会暨儿科名医中医讲习班，2006：555.

[6] 叶爱莲，高晓山. 浙江丽水新生儿服用黄连情况调查报告[J]. 中国中药杂志，1998，23（9）：564.

[7] 刘克丽，高晓山. 长沙地区新生儿服用黄连情况的回顾性调查报告[J]. 中国中药杂志，2000，25（11）：698.

[8] 汪长生，高晓山. 江西省德兴市新生儿服用黄连情况调查报告[J]. 中国中药杂志，2000，25（5）：315.

[9] 黄佛生，高晓山，胡更英，等. 福建省永定地区新生儿服用黄连情况的回顾性调查[J]. 中国中药杂志，2001，26（8）：572.

[10] 姜国峰，高晓山. 福建省邵武市新生儿服用黄连情况回顾性调查报告[J]. 中国中药杂志，2001，26（3）：208.

[11] Linn Y C，Lu J， Lim L C，et al. Berberineinduced haemolysis revisited： safety of Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri in chronic haematological diseases[J].Phytother Res，2012，26（5）：682.

[12] 俞娉，郑凤鸣，吴佳丽，等. 黄连和格列喹酮联合治疗老年糖尿病的临床观察[J]. 中国中医药科技，2001，8（3）：186.

[13] 詹瑞林. 服黄连引起过敏反应1例[J]. 中国中药杂志，1994，19（1）：47.

[14] 邱赛红，汤淮波，李飞艳，等. 常用苦寒药的急性毒性实验研究[J]. 中南药学，2004，2（1）：37.

[15] 马秉亮，马越鸣. 黄连毒性物质基础研究[Z]. 中国湖北武汉：2009，279.

[16] 贾鹰珏，李国辉，张平. 黄连及黄连解毒汤对小鼠的急性毒性实验研究[J]. 中国药学杂志，2011，46（18）：1399.

[17] 邱赛红，李飞艳，尹健康，等. 9味苦寒药对小鼠胃肠运动与肝肾功能影响的实验研究[J]. 湖南中医学院学报，2004，24（5）：1.

[18] 李飞艳，邱赛红，尹健康，等. 常用苦寒药对大鼠胃肠激素影响的研究[J]. 湖南中医药大学学报，2007，27（1）：12.

[19] 邱赛红，孙必强，李磊，等. 常用苦寒药过量使用对胃黏膜屏障功能影响的实验研究[J]. 中国医药导刊，2007，9（2）：140.

[20] 赵秀文，曾美怡，李敏民，等.国外有关小檗碱毒性反应的报道[J]. 中药新药与临床药理，1995（3）：47.

[21] Kheir M M， Wang Y，Hua L，et al. Acute toxicity of berberine and its correlation with the blood concentration in mice[J]. Food Chem Toxicol， 2010，48（4）：1105.

[22] Ma B L， Ma Y M， Shi R，et al. Identification of the toxic constituents in Rhizoma Coptidis[J]. J Ethnopharmacol， 2010，128（2）：357.

[23] Moody J O， Ogundipe O D， Akang E U，et al. Toxicological studies on the purified protoberberine alkaloidal fraction of Enantia chlorantha Oliv （ANNONACEAE）[J]. Afr J Med Med Sci， 2007，36（4）：317.

[24] Joshi P V， Shirkhedkar A A， Prakash K，et al. Antidiarrheal activity， chemical and toxicity profile of berberis aristata[J]. Pharm Biol， 2011，49（1）：99.

[25] Ma B L， Ma Y M， Gao C L，et al. Lipopolysaccharide increased the acute toxicity of the Rhizoma coptidis extract in mice by increasing the systemic exposure to Rhizoma Coptidis alkaloids[J]. J Ethnopharmacol， 2011，138（1）：169.

[26] Dunnick J K， Singh B， Nyska A，et al. Investigating the potential for toxicity from longterm use of the herbal products， goldenseal and milk thistle[J]. Toxicol Pathol， 2011，39（2）：398.

[27] Jahnke G D， Price C J， Marr M C，et al. Developmental toxicity evaluation of berberine in rats and mice[J]. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol， 2006，77（3）：195.

[28] Pasqual M S， Lauer C P， Moyna P，et al. Genotoxicity of the isoquinoline alkaloid berberine in prokaryotic and eukaryotic organisms[J]. Mutat Res，1993，286（2）：243.

[29] 谭正怀，张媛，程蕾，等. 小檗碱、巴马亭及黄连总生物碱对胆碱能神经的作用[J]. 中药药理与临床，2006，22（6）：20.

[30] Yifei Zhang，Xiaoying Li，Dajin Zou，et al.Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine[J].J Clin Endocrinol Metab， 2008， 93（7）：2559.

[31] Hu Y， Ehli E A， Kittelsrud J，et al. Lipidlowering effect of berberine in human subjects and rats[J]. Phytomedicine，2012，19（10）：861.

[32] Zeng X H， Zeng X J， Li Y Y. Efficacy and safety of berberine for congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol， 2003，92（2）：173.

[33] Yin J， Xing H， Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism， 2008 ，57（5）：712.

[34] Marazzi G， Cacciotti L， Pelliccia F，et al. Longterm effects of nutraceuticals （berberine， red yeast rice， policosanol） in elderly hypercholesterolemic patients[J]. Adv Ther， 2011，28（12）：1105.

[35] Cianci A， Cicero A F， Colacurci N，et al. Activity of isoflavones and berberine on vasomotor symptoms and lipid profile in menopausal women[J]. Gynecol Endocrinol， 2012，28（9）：699.

[36] Di Pierro F， Villanova N， Agostini F，et al. Pilot study on the additive effects of berberine and oral type 2 diabetes agents for patients with suboptimal glycemic control[J]. Diabetes Metab Syndr Obes， 2012，5：213.

[37] 娜仁其木格，赵铁耘，何梅，等. 黄连素治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价[J]. 中国循证医学杂志，2012，12（1）：81.

[38] 赵恕. 黄连素与复方黄连素有别[J]. 今日科苑，2004（1）：46.

[39] 冯瑞娟. 黄连素致皮肤过敏反应及肝功能损害1例[J]. 总装备部医学学报，2004，6（1）：57.

[40] 王桂梅，李玉香，霍红. 黄连素引起固定性药疹1例[J]. 黑龙江医学，1994（8）：49.

[41] 戚燕明. 盐酸黄连素致固定型药疹1例[J]. 皮肤病与性病，1995，17（3）：79.

[42] 张淑娥. 黄连素致紫癜型药疹一例报告[J]. 哈尔滨医科大学学报，1991（1）：55.

[43] 罗玉光. 黄连素引起颗粒细胞减少症一例[J]. 人民军医，1960（10）：64.

[44] 余研，郑永奇，李毅，等. 黄连素片致全身大关节游走性疼痛1例分析[J]. 中国误诊学杂志，2009，9（28）：7030.

[45] 于红，林小玲，王英. 过量口服黄连素致锥体外系反应1例[J]. 山东医药，2004，44（13）：9.

[46] 孙翔. 黄连素致严重尿痛1例[J]. 护理学杂志，2005，20（9）：33.

[47] 余庆煌. 外用黄连素致严重心律失常1例[J]. 广东医学，2001，22（5）：392.

[责任编辑 陈玲]