顾家鹏，王冀康，张 萍，顾仁骏，李 静，潘 登，衣学伟，史 玫，高 琦，李艳丽

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACMP)是临床上比较常见的一种中毒，可造成以脑及心脏功能损害为主的全身各系统的损伤[1]。10%～30%的患者于ACMP症状消失以后，经过数至数周表现正常或基本正常的间歇期，再次出现以急性痴呆为主的一组神经精神症状，称为急性一氧化碳中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP)[2]。DEACMP的发病过程与脑缺血缺氧损伤以及再灌注损伤非常相似。胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)是一种神经营养因子，属于保护性因子，可从血液中快速透过血-脑脊液屏障(BBB)，移行至脑损伤区以阻滞脑水肿的形成，在脑损伤过程中发挥着重要的病理生理作用。Schwab等[3]及邬英全等[4]的研究均表明，急性脑梗死患者外周血中的IGF-1水平明显降低。李京京等[5]发现急性高血压性脑出血患者神经功能缺损程度与血清IGF-1水平呈负相关，血清IGF-1水平是判断患者病情转归的重要生物学指标。本研究在课题组前期研究的基础上[6-8]，对DEACMP患者急性期和恢复期血清IGF-1水平进行测定，并与ACMP后未发生DEACMP的患者及正常人群进行比较，分析DEACMP患者IGF-1水平变化的特点及其与病情变化的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 DEACMP组 选择2007年11月—2008年6月新乡医学院第二附属医院、新乡市中心医院和新乡市第一人民医院住院的DEACMP患者。入组标准：符合赵向智等[2]的DEACMP诊断标准；日常生活能力量表(ADL)总分≥40分；常识-记忆-注意测验(IMCT)总分≤12分；长谷川痴呆量表(HDS)总分≤16分；年龄≥40岁；住院时间≥30 d；均在住院期间收集血标本、检测智力量表(均≥2次)。

符合入组标准者共33例，男18例，女15例；年龄44～83岁，平均(58.2±9.0)岁。文化程度：文盲10例，小学10例，中学及以上13例。ACMP时伴发意识障碍史，意识障碍持续时间2～72 h，平均(16.0±15.1)h；其中≤12 h者18例，13～48 h者14例，>48 h者1例。间歇期(急性中毒昏迷清醒后到出现迟发性脑病症状的时间)7～45 d，平均(20.2±9.4)d；其中≤20 d者19例，≥21 d者14例。33例患者均行颅脑CT检查：正常2例，大脑白质广泛低密度灶影24例，苍白球局限性低密度病灶27例；脑电图检查：局灶异常6例，轻度广泛异常4例，中度广泛异常13例，重度广泛异常10例。

1.1.2 ACMP组 选择同期上述3家医院门诊和住院处的ACMP患者。入组标准：符合ACMP诊断标准(GB 8781-88)；年龄≥40岁；ACMP时有意识障碍；血清碳氧血红蛋白水平在10%以上；均进行高压氧及常规药物治疗(如给予扩张血管药、神经细胞活化剂)，经治疗后皆为痊愈。痊愈后随访时间≥90 d，均未发生DEACMP。

符合入组标准者32例，男17例，女15例；年龄41～80岁，平均(57.6±9.0)岁。文化程度：文盲8例，小学13例，中学及以上11例。均有意识障碍史，意识障碍持续时间1～40 h，平均(8.7±8.4)h；其中≤12 h者24例，13～48 h者8 例。32例均行颅脑CT检查：苍白球局限性低密度病灶6例，大脑白质弥散性低密度影5例，正常22例。

1.1.3 正常对照组 选择同期在新乡医学院第二附属医院进行健康体检者。入组标准：既往无明显的脑部疾病史及神经系统阳性症状、体征；无严重的心、肝、肾等疾病和糖尿病病史；生化检测无明显异常；年龄≥40岁。符合入组标准者32例，男15例，女17例；年龄45～76岁，平均(60.3±9.7)岁。文化程度：文盲8例，小学10例，中学及以上14例。

3组对象均排除以下情况：糖尿病、营养不良、内分泌系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、物质依赖及其他精神疾病；明显的心、肺、肝、肾疾病或功能不全；有食物和药物过敏史；曾用过激素和免疫抑制剂；月经、妊娠及哺乳期妇女；近6个月内曾进行过预防接种；近半个月内曾有感染史；肝功能、肾功能、血常规等检测指标有明显异常；近半个月内曾食用影响IGF-1的食物或服用影响IGF-1的药物者。经新乡医学院第二附属医院伦理委员会批准，全部入组对象或其法定监护人皆签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 DEACMP组患者第1次取血于入院后第2天〔即在DEACMP病程的4～14 d，平均(8.1±2.9)d〕进行，第2次取血于出院前〔即在DEACMP病程的38～125 d，平均(63.4±22.7)d〕进行，两次取血间隔时间≥30 d。ACMP患者于急性中毒昏迷完全清醒后1 d内取血；正常对照组于体检同天取血。全部受检者皆于早晨6：00～8：00抽取空腹肘静脉非抗凝血5 ml，离心后留取血清2～3 ml，立即置于-70 ℃低温冰箱中保存待测。

1.2.2 智力量表检测 在抽取血标本的同一天对DEACMP患者进行ADL、IMCT和HDS量表检测，由同一位神经内科主治医师进行。

1.2.3 IGF-1测定 试剂盒购自大连泛邦化工技术开发有限公司(进口分装，每板96孔)。方法：采用ELISA法，按照试剂盒说明书对待测标本进行检测，本课题全部标本检测皆在河南省生物精神病学重点实验室进行。

2 结果

2.1 DEACMP组急性期(入院后第2天取血)、ACMP组和正常对照组血清IGF-1水平比较 3组受检者血清IGF-1水平间差异有统计学意义(F=2.927，P=0.023)，其中DEACMP组急性期血清IGF-1水平低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；DEACMP组急性期与ACMP组比较，ACMP组与正常对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 DEACMP组急性期、恢复期血清IGF-1水平比较 DEACMP组恢复期血清IGF-1水平为(187.69±92.46)μg/L，急性期血清IGF-1水平为(136.10±51.51)μg/L，差异有统计学意义(t=2.80，P<0.05)。

2.3 DEACMP组急性期、恢复期3个智力量表评分比较 DEACMP组急性期、恢复期3个智力量表评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.4 DEACMP组急性期、恢复期IGF-1水平动态变化与3个智力量表评分的线性相关性分析 先算出DEACMP组患者各个智力量表和血清IGF-1水平两次检测的差值，之后进行两两之间的相关性分析。DEACMP组中ADL与IGF-1水平呈负相关(r=-0.377，P=0.030)，TGF-1水平与HDS、IMCT间无直线相关性(r=-0.043、-0.205，P>0.05)。

Table1 Comparison of serum IGF-1 among DEACMP group at acute stage,ACMP group and normal controls

组别例数IGF-1DEACMP组33136.10±51.51*ACMP组32156.51±93.13 正常对照组32192.91±145.97 F值2.927P值0.023

注：IGF-1=胰岛素生长因子-1；与正常对照组比较，*P<0.05

Table2 Comparison of ADL，HDS and IMCT in DEACMP group at acute and convalescent stages

DEACMP组ADLHDSIMCT急性期45.21±9.69 8.26±6.31 9.91±7.52 恢复期33.67±13.6215.91±10.8319.06±10.37t值3.9673.5064.103P值0.0000.0010.000

注：ADL=日常生活能力量表，HDS=长谷川痴呆量表，IMCT=常识-记忆-注意测验

3 讨论

IGF-1是由Salmon和Danghday在1957年首先发现，最初称为硫化因子，此后由于其对生长发育有重要的生理功能，故又被命名为生长介素。同时由于其和胰岛素具有结构同源性，并在人体众多组织细胞中表现出与胰岛素类似的作用而得名[9]。IGF-1是一种非选择性的营养因子，在机体内具有促进物质代谢、细胞分裂增殖和生长发育的作用[10]。体内几乎所有的组织、细胞均可以分泌IGF-1，中枢神经系统本身也能分泌 IGF-1，IGF-1、IGF-1受体、IGF-1结合蛋白在大脑、脑干、小脑、海马、纹状体和嗅球均有广泛分布[11]。IGF-1在神经系统的生存、增殖、分化、髓鞘的形成和营养信号传导通路的调控方面具有重要作用[10,12]。血液中的IGF-1能迅速通过BBB，移行至脑损伤区以阻止脑水肿的形成，继而产生神经保护作用[10]。

缺血缺氧性脑损伤后，IGF-1及其受体表达增多，以修复损伤的神经元[13]。Harada等[14]和赵仁亮等[15]报道，血浆IGF-1水平变化在帕金森病及伴发痴呆患者的发病过程中发挥一定作用。血浆IGF-1水平越低，患者的认知损害程度越重，神经营养支持的缺乏可能是帕金森病患者脑部多巴胺能和胆碱能神经元变性的原因之一，因此IGF-1还在改善认知功能方面具有重要作用。正常情况下，生长激素(GH)通过肝细胞上的GH受体加速肝细胞IGF-1基因的表达，促进IGF-1的合成和分泌。有报道显示，脑损害能导致内分泌系统的明显异常，脑外伤后人体对GH的需求量明显增多，器官组织内的GH分布改变和代谢清除率提高，均能改变血液中IGF-1水平[16]。有作者认为可能与下丘脑-垂体-腺轴的损害或功能失常导致GH水平降低有关。卢秀芳等[6]和顾欣等[7]报道，DEACMP患者急性期血清皮质醇水平较ACMP组和正常对照组明显增高，促肾上腺皮质激素水平较ACMP组明显增高，促肾上腺皮质激素释放激素水平较正常对照组明显增高，具有一定的特征性；并且DEACMP患者恢复期血清皮质醇及促肾上腺皮质激素释放激素水平较急性期明显降低。说明DEACMP的发生机制与神经内分泌有关，激素参与该病的病理生理学过程。

本研究发现，DEACMP患者急性期血清IGF-1水平较正常对照组明显降低，恢复期血清IGF-1水平明显高于急性期，提示IGF-1参与DEACMP脑损伤的病理生理过程。作者分析出现此结果有以下几种可能：(1)DEACMP患者急性期存在下丘脑-垂体-腺轴功能紊乱，使GH分泌降低，导致血中IGF-1水平降低；(2)脑组织发生损伤，BBB通透性增加，IGF-1在人体内再分布，血液循环中的IGF-1可透过BBB移至脑内，对受损伤的神经细胞起保护作用。本研究还发现，DEACMP患者急性期和恢复期血清IGF-1水平与ADL评分间存在负相关，提示血清IGF-1水平可作为临床转归、疗效判定的指标之一。有关IGF-1的神经保护作用目前仍处于动物实验阶段，具体机制尚待进一步研究。随着临床试验的开展，推测IGF-1有可能作为脑保护剂用于缺血缺氧性疾病的治疗。

IGF-1是一种与胰岛素类似的生长因子，作为一种多功能的营养因子，可能对多种凋亡诱导因子作用的细胞具有保护作用。国内外学者在研究IGF-1对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)处理的大鼠心肌细胞存活率的影响时发现，IGF-1 对TNF-α诱导的大鼠心肌细胞凋亡具有保护作用，其保护机制多与Akt/mTOR和PI3K-AKT等通路有关[17-19]。因IGF-1可能具有抑制缺血缺氧性脑损伤后引起的细胞凋亡、促进海马的神经细胞和血管再生等作用，所以在DEACMP的发生发展中发挥着重要作用。由于脑脊液检查属于有创检查，不易被患者接受，故本研究仅做了血清IGF-1水平测定，但IGF-1在 DEACMP中的确切发病机制和DEACMP发病后脑细胞IGF-1表达水平的变化、怎样增加内源性 IGF-1的表达和提高外源性IGF-1的利用率等多种问题，目前仍不清楚。进一步探讨IGF-1在 DEACMP发病机制中所起的作用，将可能为DEACMP的预防和治疗呈现更为广阔的前景。

1 叶任高，陆再英.内科学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2004：971-974.

2 赵向智，赵学鼎，成自强.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病67例报告[J].中华神经精神科杂志，1984，1(1):36-38.

3 Schwab S,Spranger M,Krempien S,et al.Plasma insulin-like growth factor-1 and IGF binding protein 3 levels in patients with acute cerebral ischemic injury[J].Stroke,1997,28(9):1744-1748.

4 邬英全，邵延坤，高凤桐，等.急性脑梗死患者血清中胰岛素样生长因子-1水平的研究[J].中国危重病急救医学，1999，11(6)：372-373.

5 李京京，东贵荣.头穴透刺治疗急性高血压性脑出血对血清S100B蛋白、胰岛素样生长因子-1的影响及相关研究[J].四川中医，2008，26(4)：119-121.

6 卢秀芳，李文强，顾仁骏，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病患者血清皮质醇、促肾上腺皮质激素水平及其临床意义[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(5)：433-436.

7 顾欣，顾家鹏，李时光，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病患者血清促肾上腺皮质激素释放激素水平及其临床意义[J].中风与神经疾病杂志，2012，29(3)：232-235.

8 孙伟力，王冀康，李时光，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病患者血清NO与NOS水平及其临床意义[J].中国神经精神疾病杂志，2011，37(9)：523-526.

9 宫秀群，马敏敏，徐格林.IGF-1在血管性痴呆中的作用[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(6)：569-571.

10 Torres-Aleman I.Toward a comprehensive neurobiology of IGF-I[J].2010,70(5):384-396.

11 Grunbaum-Novak N,Taler M,Gil-Ad I,et al.Relationship between antidepressants and IGF-I system in the brain:possible role in cognition[J].Eur Neuropsychopharmacol,2008,18(6):431-438.

12 Joseph D,Ercole A,Ye P.Expanding the mind:insulin-like growth factor I and brain development [J].Endocrinology,2008,149(12):5958-5962.

13 Hu M,Zhang X,Liu W,et al.Longitudinal changes of defensive and offensive factors in focal cerebral ischemia-reperfusion in rats[J].Brain Res Bull,2009,79(6):371-375.

14 Harada N,Narimatsu N,Kurihara H,et al.Stimulation of sensory neurons improves cognitive function by promoting the hippocampal production of insulin-like growth factor-I in mice [J].Transl Res,2009,154(2):90-102.

15 赵仁亮，王春霞.原发性帕金森病患者血浆IGF-I检测的临床意义[J].山东医药，2003，43(23)：4-5.

16 Le Roith D.Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center.Insulin-like growth factors[J].N Engl J Med,1997,336(9):633-640.

17 López-Caamal F,García MR,Middleton RH,et al.Positive feedback in the Akt/mTOR pathway and its implications for growth signal progression in skeletal muscle cells:an analytical study [J].J Theor Biol,2012,301:15-27.doi:10.1016/j.jtbi.2012.01.026.Epub 2012 Feb 2.

18 Aburto MR,Magarios M,Leon Y,et al.AKT signaling mediates IGF-I survival actions on otic neural progenitors[J].PLoS One,2012,7(1):e30790.doi:10.1371/journal.pone.0030790.

19 吴美善，金海.IGF-1经PI3K/Akt依赖性途径保护TNF-α诱导的大鼠心肌细胞损伤[J].山东医药，2007，47(19)：27-28.