尹雅姝 李 睿 黄金凤

（科兴（大连）疫苗技术有限公司，辽宁大连116620）

0 引言

疫苗是健康人群用于预防和控制传染性疾病的产品，其生产水平和质量安全与公众的健康密切相关。我国共有疫苗生产企业40多家，年产疫苗达10亿人份，是世界上最大的疫苗生产国之一，为人类预防多种传染性疾病起到了积极作用。由于疫苗的生产采用生物活性原材料，生产工艺复杂、生产周期长且对生产环境要求高，在储存运输过程中的温湿度变化易对制品产生不良影响，因此属于高风险药品，需要疫苗生产企业进行严格的生产过程控制与质量管理。应用质量风险管理的机制对疫苗的生产过程进行评估，识别疫苗生产中存在的主要风险，有利于企业制定有效的控制与管理措施，从而降低疫苗生产的质量风险，提高疫苗的质量与安全水平，切实保障人民群众的用药安全。

1 质量风险管理的意义

质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险评估、控制、沟通、审核的系统过程。FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP——一种基于风险的方法”，首次正式提出了在制药行业中运用风险管理的方法。在ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。我国新修订的GMP也明确了制药企业应引入质量风险管理的机制，要求企业根据科学知识及经验对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制、沟通与审核，以保证产品的质量。

质量风险管理强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，从而保证决策的恰当性与有效性，避免盲目性，获得“控制损失，创造价值”的双重效果。

引入质量风险管理的理念与方法对于疫苗生产企业来说具有重要意义。一方面，疫苗生产工艺的特殊性决定了其产品质量会受到诸多因素的影响，只有充分预见并分析各种质量风险，企业才能够制定并不断完善其生产质量控制体系，从而保证疫苗的质量。另一方面，疫苗接种的对象大多为健康人群，并且以婴幼儿居多，一旦出现较大的质量或安全问题将带来极为严重的后果与影响，因此基于风险管理理念的“事前防范”尤为重要，越早越多地识别风险，越有利于全面有效地控制风险，避免质量事故的发生，保障疫苗的疗效与安全。

2 疫苗生产中的质量风险分析

疫苗的质量风险来源于生产人员、生产用设施设备、生产用物料、生产操作过程以及生产环境几个方面，疫苗生产企业只有从“人、机、料、法、环”几个方面对疫苗的生产进行充分分析，才能够全面识别影响疫苗质量与安全的各种风险因素，从而加以有效的控制管理。

2.1 疫苗生产人员的风险分析

疫苗属于无菌制品，在疫苗的生产中，操作人员是造成产品微粒和微生物污染的最大风险。正常情况下，人体会随时散发出大量的微粒，这些微粒的表面又附着了一定量的微生物。在生产过程中，进入无菌生产区的各类物料、工器具以及设备等均可以通过不同形式的灭菌或消毒，但对于进入无菌区的人员却无法进行彻底而有效的处理。因此，人员的控制对于疫苗生产尤为重要。人员导致风险的程度取决于人员对无菌原材料、产品、工器具、设备、与产品接触的表面等暴露环境的干扰。人员的防护措施包括洁净服的式样及穿着舒适性、人员的健康与卫生状况、人员的岗位操作技能与操作规范、人员所接受的培训以及人员的工作态度是保证疫苗质量的基本前提。

2.2 疫苗生产设施设备的风险分析

疫苗生产用设施设备通常包括配料罐、过滤系统、灭菌柜、洗烘灌联动线、轧盖机、灯检机以及水系统与空调系统等。设施与设备是疫苗生产的必需硬件，生产设备的合理设计、正确选型、安装与使用是疫苗质量得以实现的基本保障；设备的验证确认、预防性维护、维修以及标识管理等直接影响设备的状态与使用，也是影响疫苗质量的主要风险点。在生产过程中，凡是直接接触药液的容器具及设备表面都有可能带入微粒和微生物，因此设备的清洁与消毒方式对于防止污染和交叉污染至关重要。在疫苗生产用设备中，配液灌的材质、过滤系统的选择、滤器（滤膜和滤芯）的处理、滤芯与药液的相容性及其完整性、洗烘灌设备的稳定运行、隧道烘箱高效过滤器的完整性等都有可能导致产品受到微生物或异物的污染。灭菌柜作为无菌药品生产最重要的设备之一，其灭菌控制程序、物品装载方式、热分布与热穿透情况、腔室压差控制等对最终灭菌的效果有直接影响，因此也是影响产品质量的主要因素。

2.3 疫苗生产用物料的风险分析

疫苗生产的起始材料均为生物活性物质，如生产用菌种、毒种和细胞株。疫苗生产用菌毒种及细胞的管理，对于保持其生物学特征、保证疫苗产品的质量及生物安全至关重要。在种子库的制备、登记、检定、保存、领用及销毁等一系列过程中会存在诸多的风险。如果登记信息不明确，将导致生产用菌毒种及细胞株的使用不可追溯。不同属、不同级别的种子应分开保存，保存设备及房间应有严格的管理，标识应清晰明确，否则容易引起种子的混淆与误领，引发严重的质量与生物安全问题。

除了生物活性原材料外，各类原料、辅料、包装材料以及佐剂、防腐剂甚至抗生素等对最终产品的质量都具有重要影响。如果疫苗生产用原料出现质量问题，将影响所制备细胞和病毒接种的质量，间接影响疫苗的主要质量指标。如果辅料及内包装材料出现质量问题，将直接影响疫苗产品的质量。此外，外包装材料等不与产品直接接触的物料对疫苗成品的安全及稳定性等也具有重要的影响。从物料供应商的风险角度分析，疫苗生产企业对于物料供应商的控制和管理从某种程度上决定了购进物料的质量。如果企业选择的供应商不具备相关合法资质或不能满足疫苗生产使用的要求，将无法保证所提供物料的质量，疫苗产品的质量也就得不到保证。

2.4 疫苗生产工艺过程的风险分析

由于疫苗的生产过程是生物学过程，最终产品不能进行灭菌处理，需要实行全过程无菌控制。疫苗生产企业对于有毒生产区及无毒生产区的区分情况、人流及物流的设计方式、人员更衣程序、物品及生产环境的清洁与消毒程序、生产用溶液及器具灭菌方式、分装及冻干等工艺过程的控制等都是疫苗生产过程中污染的风险来源。除了污染风险外，对于疫苗生产过程中的交叉污染、混淆及差错的风险控制也尤为重要。在疫苗生产的全过程中，物料及毒种的领用、投料、配制、分装、冻干、包装、清场等均存在交叉污染、混淆及差错等风险。

另外，当疫苗的生产工艺稳定后，任何与疫苗生产相关的变更均存在直接影响最终产品质量的风险。虽然疫苗在研发过程中已对生产工艺及质量控制等进行了充分的研究，但当产品正式获得批准后，出于改进工艺、扩大生产规模、提高产品稳定性以及法规符合性要求等方面的考虑，疫苗生产企业仍然有必要进行疫苗生产相关的变更。如果企业对于变更的研究不充分，没有进行变更前后全面而深入的风险评估，对变更可能给产品质量带来的影响缺乏充分的认识和了解，就很有可能对疫苗生产及质量控制造成不良影响，进而影响疫苗产品的安全性与有效性。

2.5 疫苗生产环境的风险分析

生产洁净环境是个动态的概念，它是环境控制的各项措施综合作用的结果。对于疫苗而言，生产环境对产品的主要风险来源于生产环境中的微粒和微生物可能对产品产生的污染，以及进入生产环境中的物品、人员、设备等可能对产品造成的交叉污染。控制生产洁净环境的目的就是为疫苗生产和质量控制提供适宜的环境，包括适当的压差、洁净度、气流流向和温湿度等。对于疫苗生产环境的控制依赖于空调净化系统以及对洁净环境的定期消毒与监测。空调净化系统的控制风险主要体现在洁净室的压差与压差梯度、气流组织、送风速度、自净时间、换气次数、温湿度及悬浮粒子等。因此，空调净化系统的设计方式与循环方式、空气源（新风比例）、温度控制系统（冷冻水与热水）、压力控制系统（初、中、高效过滤器）以及空调净化系统的定期维护保养等都是影响生产环境洁净度的风险点。此外，对于生产环境的清洁与消毒方式及频率决定了洁净环境的微生物（沉降菌与浮游菌）水平，也是影响生产环境的风险因素。

3 疫苗生产中的质量风险控制措施

3.1 加强疫苗生产人员管理

由于从事疫苗生产的人员是影响疫苗质量的最大风险之一，因此疫苗生产企业必须对从事生产的相关人员进行严格的控制与管理。这些管理制度应当涵盖人员的专业知识、卫生、健康、岗位要求、生物安全以及无菌操作等各个方面。更为重要的是，疫苗生产企业应当建立健全培训管理制度与考核机制，使生产相关人员具有良好的质量意识，能够规范生产操作，以最大限度地降低人员对疫苗生产造成污染的风险。

3.2 完善生产设施设备管理

设施与设备是疫苗生产及质量得以实现的基本保障，因此疫苗生产企业对于生产设施设备的管理直接决定了其生产稳定程度与产品质量水平。缺乏对生产设备充分的性能确认以及定期全面的维护保养是目前疫苗生产企业在设备管理方面普遍存在的问题。生产设备的设计和安装应有利于避免污染和交叉污染，并且便于操作、清洁、维修和保养，这点在设备的设计与安装确认阶段就应予以考虑。设备的运行与性能确认应确保设备在生产工艺规定的参数范围内能够稳定运行，降低由于设备故障对生产过程与质量控制的影响。此外，为了满足新版GMP的要求，也为了产品质量的持续稳定，设施设备的升级改造也是疫苗生产企业应当适当考虑的问题。

3.3 加强生产用物料及供应商管理

疫苗生产用菌毒种、细胞以及各类原材料是疫苗质量得以实现的最重要保障。对于菌毒种及细胞株的管理，疫苗生产企业应当建立完善的管理制度，按照国家相关规定详细记录菌毒种及细胞株的学名、株名、历史、来源、特性、用途、批号、传代、冻干日期和数量等。在种子保管过程中，传代、冻干及分发领用记录等也应清晰并可追溯。不同属、不同级别的种子应分开保存，保存设备及房间应有严格的管理，避免出现遗失或引发生物安全问题。对于其他原材料，企业应当根据产品的特点及生产工艺建立更为严格的内控标准，并建立每一种物料及其供应商的质量档案，基于风险的原则开展供应商审计，加强对物料供应商的源头控制管理，定期对物料的质量情况进行回顾分析，以更为全面地保证最终产品的质量。

3.4 确保疫苗生产工艺持续稳定

为了有效控制疫苗生产中的污染、交叉污染、混淆及差错等风险，疫苗生产企业应当对疫苗生产的全过程进行充分设计与验证。疫苗的生产验证包括产品的生产工艺验证、培养基模拟灌装试验、产品的灭菌有效性验证、溶液的除菌过滤性能验证、设备及器具的清洗与灭菌验证、关键生产设施设备的确认、生产环境的验证以及人员的更衣确认等涉及生产工艺过程的各个方面。完善的生产验证可以促进生产工艺的持续改进，也有利于提高企业对于生产过程的控制能力。此外，当疫苗生产企业需要进行生产相关变更时，应对变更进行全面深入的风险评估与研究，充分分析变更可能给产品质量带来的影响，进行变更前后的对比研究，从而降低各种风险，真正实现质量的持续改进。

3.5 加强疫苗生产环境的控制监督

为了确保无菌药品的质量安全，新版GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟通用的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测也做出了详细的规定。疫苗生产企业应当按照新版GMP要求实施必要的改造及生产环境控制监督，保证疫苗生产所需的环境，从而保证产品的质量。

4 结语

综上所述，质量风险管理是一种以科学为基础，并且切合实际的决策过程。疫苗生产中的质量风险来源于生产人员、设施设备、生产用物料、生产工艺过程以及生产环境的诸多方面。基于质量风险分析，加强疫苗生产人员、设施设备以及生产用物料的管理，确保疫苗生产工艺持续稳定，同时加强对疫苗生产环境的监督控制，有利于切实保证疫苗的质量与安全。

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