樊伟 丁峰

（1. 复旦大学附属华山医院肾脏科 上海 200040；2. 江苏省宜兴市人民医院肾内科 宜兴 214200）

本文报道1例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后发生Fanconi综合征及文献复习情况。

1 病史摘要

一女性患者，25岁，因“反复四肢麻木、抽搐半年余”于2011年9月18日入住我院肾脏科。该患者于2011年3月在无明显诱因下出现四肢麻木（伴轻度抽搐、乏力，无神志不清），持续约半小时后自行缓解；2011年8-9月又多次出现上述症状。每次发作至当地医院查电解质均示血钾浓度在3 mmol/L左右，经静脉内补钾后好转。入我院前在外院查血钾浓度为3.1 mmol/L、血氯浓度为111 mmol/L、血磷浓度为0.713 mmol/L。给予10%枸橼酸钾每日3次、每次口服10 ml治疗，后患者未再有上述症状明显发作。

为进一步明确患者的低血钾、低血磷病因收住入院。患者既往有乙型肝炎“大三阳”史多年（具体不详），2008年开始服用阿德福韦酯10 mg/d治疗，期间多次查肝功能均正常。患者否认高血压、糖尿病史，否认其它药物、中药、化工原料接触史。入院体格检查，血压为110/70 mmHg；神清、精神可；心、肺功能未示明显异常，腹部无阳性体征；全身骨组织及骨关节无压痛，肌力V级、肌张力正常。入院主要实验室检查结果：血常规、尿常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能和肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、醛固酮水平以及血气分析均正常；血尿酸浓度为122 μmol/L、血钾浓度为3.1 mmol/L、血钠浓度为142 mmol/L、血氯浓度为109 mmol/L、二氧化碳结合力（CO2CP）为24 mmol/L、血钙浓度为2.18 mmol/L、血磷浓度为0.77 mmol/L。患者停用枸橼酸钾前的尿检查结果：尿钾量为47.9 mmol/24 h、尿钙量为8.3 mmol/24 h、尿磷量为17.2 mmol/24 h、尿总蛋白量为0.16 g/24 h；尿酸化功能检查结果：pH为6.23、HCO3-浓度为30.864 mEq/L、可滴定酸（TA）浓度为31.752 mEq/L、NH4+浓度为61.128 mEq/L。停用枸橼酸钾3 d后尿检查结果：尿钙量为7.6 mmol/24 h、尿糖量为1 mmol/24 h、尿钾量为28.4 mmol/24 h、尿磷量为11.4 mmol/24 h、尿总蛋白量为0.21 g/24 h、尿β2-微球蛋白量为22.1 mg/L、尿α1-微球蛋白量为71.9 mg/L；抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗可溶性抗原（ENA）均阴性，抗核抗体（ANA）呈阳性、滴度1∶100、均质颗粒型。肝炎免疫指标：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性、乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）阴性、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性、乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）阴性、乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性、HBcAb-免疫球蛋白（Ig）M阴性、乙型肝炎病毒（HBV）DNA定量＜103拷贝/ml；腹部B超检查：肝、胆、胰、脾、双肾、输尿管、膀胱、双侧肾上腺均未见明显异常。

2 诊断和治疗

患者服用阿德福韦酯10 mg/d治疗乙型肝炎3年余，后出现反复的四肢麻木伴抽搐症状。辅助检查见存在低血磷、高尿磷、低血钾、高尿钾、低血尿酸、近端肾小管酸中毒和肾小管性蛋白尿现象，提示出现近端肾小管联合功能缺陷，诊断为阿德福韦酯相关Fanconi综合征。给予枸橼酸钾口服治疗Fanconi综合征，同时用替比夫定0.6 g/d替代阿德福韦酯治疗乙型肝炎。12周后查血磷浓度为0.90 mmol/L、血钾浓度为4.1 mmol/L、血氯浓度为102 mmol/L、CO2CP为24.4 mmol/L；监测肝功能正常，HBV DNA定量＜103拷贝/ml。患者未再出现上述四肢麻木伴抽搐症状，即上述诊断成立。

3 讨论

本例患者服用阿德福韦酯3年后出现反复的肢体麻木伴抽搐症状，并发现有低血磷、低血钾、低血尿酸和近端肾小管联合功能障碍现象，停药后逐渐缓解且血钾、血磷水平逐渐恢复正常，支持了为阿德福韦酯相关Fanconi综合征的诊断。

Fanconi综合征是广泛的近端肾小管功能异常引起的氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐和其他溶质随尿排泄过多而导致的一种临床综合征，临床表现包括酸中毒、电解质紊乱、维生素D缺乏、骨软化症和发育不良等[1]。

阿德福韦酯是一种口服核苷酸类似物，最早试用于治疗艾滋病。在治疗艾滋病的临床研究中，阿德福韦酯的治疗剂量为60或120 mg/d，有较好的抗人免疫缺陷病毒（HIV）活性，但常见肾脏毒性。其中，治疗24周后，近1/3的患者会出现轻、中度肾功能异常，主要表现为血清肌酐水平升高和血磷水平降低；治疗48周后，这两项肾毒性指标的发生率分别上升至50%和6l%[2]。由于确认有肾毒性，阿德福韦酯随后终止了用于抗HIV的临床试验。但在抗HIV的研究中发现，低剂量的阿德福韦酯有抗HBV活性作用且对耐拉米夫定的HBV感染有效，同时肾毒性和不良反应明显减少。2004年在欧洲进行的一项多中心、随机、对照、前瞻性研究在500余例慢性乙型肝炎患者中评价了不同剂量阿德福韦酯（10 和30 mg/d）治疗48周后对肾功能的影响，结果显示低血磷（血磷浓度＜0.65 mmol/L）发生率在阿德福韦酯30 mg治疗组为16%，明显高于阿德福韦酯l0 mg治疗组的3%和安慰剂组的6%；阿德福韦酯30 mg治疗组的低血磷严重程度也明显高于阿德福韦酯10 mg组和安慰剂组，其中5例患者的血磷浓度＜0.5 mmo/L、l例患者的血磷浓度＜0.3 mmol/L。但阿德福韦酯10 mg治疗组和安慰剂组在低血磷发生率及其严重程度上的差异却无统计学意义[3]。不过，此后的研究发现，使用阿德福韦酯10 mg/d治疗较长时间后也会导致近端肾小管损害，使患者出现Fanconi综合征及低血磷性骨软化症。复习文献[4-10]发现，此类情况均发生在亚裔人群，包括中国人、中国裔柬埔寨人、韩国人和日本人中，共有11例，其中10例为近2年报道，男性有9例，发病年龄为32～74岁，服用阿德福韦酯16～64个月后出现骨关节疼痛，查血磷水平见轻度降低，在0.49～0.68 mmol/L之间。鉴于此，判断阿德福韦酯导致的肾毒性可能存在种族特异性并可能更容易发生于男性中。

阿德福韦酯导致肾小管损害的机制尚未完全明确。Ahmad[11]的研究发现，阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用。肾小管上皮细胞膜上的阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）介导着近端肾小管上皮细胞从血液中主动吸收阿德福韦酯，而多药耐药蛋白-2（MRP-2）介导近端肾小管上皮细胞将阿德福韦酯排泄至尿液中。HOAT-1的过表达和（或）MRP-2的低表达均可导致阿德福韦酯在近端肾小管上皮细胞中的积聚，而高浓度的阿德福韦酯会抑制线粒体DNA合成，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致Fanconi综合征甚至低血磷性骨软化症[12]。

因此，目前主张乙型肝炎患者在服用阿德福韦酯治疗期间无论剂量大小均应定期进行相关检查如血钾、血磷和血钙水平等，以监测是否发生Fanconi综合征和低血磷性骨软化症。一旦发生，即应减量或换用其它抗病毒药物，并补充枸橼酸钾及中性磷；如出现低磷性骨软化症，还需补充钙剂及维生素D。经此处理，患者的肾小管损害一般可于8～24周后逐渐恢复且血磷水平升至正常。结合文献报道及本例的诊治过程可以看出，阿德福韦酯导致的Fanconi综合征存在剂量依赖性、时间依赖性及可逆性，停药后肾小管重吸收功能可逐渐恢复、预后良好。中国是乙型肝炎大国，阿德福韦酯的临床应用较广泛，但现推荐的10 mg/d剂量可能并不适用于亚裔人群、尤其是男性。不过，阿德福韦酯用于亚裔人群的合适剂量还需长期临床观察和深入研究。

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