朱聪颖，汪惠斌，过雪丹

(1歙县人民医院，安徽黄山245220;2江苏省无锡市第二人民医院)

目前，不可切除的Ⅲ期肺腺癌主要采用以铂类为基础的化疗同步放疗进行治疗，但其毒性反应较大，部分患者难以耐受，且联合放化疗的疗效似乎已达“平台期”。近年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的肿瘤治疗成为研究的热点，吉非替尼、厄洛替尼等为其代表。研究表明，厄洛替尼可在多个水平(如细胞周期阻滞、凋亡、诱导、加速的细胞再增殖以及DNA损伤修复)增强放疗的疗效［1］;吉非替尼具有放疗增敏作用，已在多种细胞系中得到证实［2］。由于EGFR-TKI具有全身治疗作用，而放疗具有局部控制肿瘤的优势，理论上两者具有协同作用，有可能作为一种新的综合治疗模式，但尚无大规模的临床试验。基于此，2009年11月～2012年3月，我们采用吉非替尼化疗同步个体化放疗治疗Ⅲ期肺腺癌患者19例，并观察其近期疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期选择安徽省歙县人民医院和江苏省无锡市第二人民医院收治的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌患者37例。入选标准:①均经病理学和(或)细胞学及影像学证实为不能手术的Ⅲ期肺腺癌患者，按照UICC2002肺癌分期标准，包括已有同侧纵膈淋巴结转移、侵犯纵膈重要结构或有对侧纵膈/锁骨上淋巴结转移的非小细胞肺癌;②存在可测量的灶;③功能状态评分(PS)0～1分;④年龄18～70岁;⑤化疗未控制、不宜化疗或拒绝化疗者;⑥血常规:白细胞≥4 000/μL，血小板≥100 000/μL，血红蛋白≥8 g/dL，血清AST和ALT均≤50 IU/L，血清肌酐≤1.2 mg/dL;⑦心电图正常;⑧无间质性肺炎病史，肺功能正常;⑨无严重的基础疾病及其并发症;⑩首程放疗者;○11所有病理标本行EGFR检测。根据治疗方案不同分为吉非替尼化疗同步个体化放疗组19例(联合治疗组)和单纯放疗组18例。其中，联合治疗组男6例、女13例，中位年龄61.0岁，AJCC分期:Ⅲa期9例、Ⅲb期10例，Hb:＜10 g/dL 3例、10～12 g/dL 10例、＞12 g/dL 6例，PS:0分7例、1分12例，病理学检查证实腺癌14例、细胞学证实腺癌5例，EGFR状态:野生型9例、突变型10例，组织学检测17例、细胞学检测2例，既往化疗次数:0次11例、1～3次8例;单纯治疗组男5例、女13例，中位年龄59.0岁，AJCC分期:Ⅲa期10例、Ⅲb期8例，Hb:＜10 g/dL 4例、10～12 g/dL 9例、＞12 g/dL 5例，PS:0分5例、1分13例，病理学检查证实腺癌13例、细胞学证实腺癌5例，EGFR状态:野生型8例、突变型10例，组织学检测16例、细胞学检测2例，既往化疗次数:0次9例、1～3次9例。两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 单纯治疗组采用三维适形放射治疗技术，计划靶区(PTV)均匀地控制在95% ～107%，双肺V20＜20%，根据患者的体质状况及综合治疗的模式酌情增减，最高不超过30%。脊髓剂量＜40 Gy。三维治疗计划以前后野为主要照射野，配合适当角度的斜野照射，选择3～5个照射野，在脊髓耐受剂量范围内，降低肺的照射体积和照射剂量。由放射物理师最终确认并于CT模拟定位机上验证，大体肿瘤体积(GTV)13～547 cm3、中位体积100 cm3，PTV 体积 62 ～1 007 cm3、中位体积515 cm3，GTV 剂量60～66 Gy、中位剂量64 Gy。联合治疗组在单纯治疗组的基础上，在放射治疗第1天开始口服吉非替尼250 mg，每天1次，直到肿瘤进展(PD)或出现严重的毒性作用不能耐受为止。服用时必须在进食前1 h或进食后2 h服用，并服用温开水100 mL送服。治疗过程中不能服用胃酸抑制药物，以免影响药物的正常吸收。服药持续时间至少2个月。如出现PD、血液系统不良反应、4度以上非血液系统毒性反应时终止服用。所有患者每周进行胸部X线、血常规、肝功能、血生化、血气分析检查。

1.2.2 疗效观察及毒性评定 主要研究终点为1、2年生存率，中位生存期(MST);次要研究终点为肿瘤局部控制率、肿瘤进展时间(TTP)、无进展生存(PFS)。近期疗效按1998年EORTC、NCIC提出抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定新标准，放疗结束后2月进行近期疗效评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、PD，总有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。临床有效率和毒性反应评价采用NCI-CTCAE3.0。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验。生存分析用Kaplan-Meier法，其显著性检验用Logrank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 所有患者按计划完成治疗。联合治疗组CR 4例、PR 11例、SD 2例、PD 2例，RR为78.9%，DCR为89.4%;单纯治疗组CR 1例、PR 7 例、SD 3 例、PD 7 例，RR 为 44.4%，DCR为61.1%。两组RR、DCR比较差异均有统计学意义(χ2分别为4.678、4.039，P 均 ＜0.05)。

2.2 两组生存情况分析 联合治疗组、单纯治疗组1 年生存率分别为 84.2%、61.1%(P ＜0.01)，2 年生存率分别为42.1%、22.2%(P ＜0.05);MST 分别为23个月(95%CI:21.59～24.41个月)、15个月(95%CI:8.80 ～21.19个月)(P ＜0.05)。1 年局部控制率分别为82.3%、54.2%(P ＜0.01);TTP 分别为6.4个月(95%CI:5.33 ～7.60 个月)、4.2 个月(95%CI:3.22 ～5.26个月)(P ＜0.01);PFS 分别为8.9 个月(95%CI:8.33 ～9.49 个月)、6.7 个月(95%CI:4.62 ～8.77 个月)(P ＜0.05)。

2.3 不良反应 治疗期间发生的不良反应多为皮疹、纳差、腹泻、骨髓抑制、放射性食管炎、肺纤维化等，多为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理或停止治疗后能缓解，无治疗相关死亡。

3 讨论

目前，对Ⅲ期肺腺癌的治疗是一个临床难题，单纯放疗效果较差，中位生存期为8～10个月，5年生存率为2.0% ～7.0%，治疗失败的主要原因为原发灶未控制或远处转移。

研究发现，EGFR的信号传导能诱导肿瘤细胞对放疗耐受，使EGFR失活能让细胞对传统放化疗变得敏感［3］。其机制:①EGFR抑制剂的检查点为G1期，而放射线为G2期，两者联合使用后使放射不敏感的S期肿瘤细胞的比例降低，放射较为敏感的G2/M期和G0/G1期细胞比例增加，肿瘤的整体放射敏感性提高;②通过抑制Ras介导的磷脂酰肌醇-3激酶、AKT通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤杀灭作用;③抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤;④抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应;⑤抑制新生血管的形成，减弱肿瘤细胞的侵袭能力和远处转移可能［4～6］。因此，理论上EGFR-TKI具有明确的放射增敏作用。

已有多项临床试验证实，EGFR-TKI与放射治疗联合治疗非小细胞肺癌的可行性及有效性。Wang等［7］的前瞻性研究表明，吉非替尼或厄洛替尼同步放射治疗Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，其中位生存期为21.8个月，PFS为10.2个月，局部控制率为96%，1～3年的生存率分别为57%、45%和30%。本研究结果显示，联合治疗组RR为78.9%、DCR 为 89.4%，1、2 年生存率分别为 84.2%、42.1%，MST为23个月，TTP为 6.4个月，PFS为8.7个月，1年局部控制率分别为82.3%，均优于单纯治疗。

EGFR-TKI联合放射治疗是否增加胸部的放疗反应，是影响非小细胞肺癌患者的生存及生活质量的主要因素。文献报道，适形或立体定向放疗导致的急性放射性肺炎发生率为18%～46%。大规模的回顾性分析报道，Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗发生3级以上放射性肺炎为10% ～32%［8］。Ⅰ期非小细胞肺癌临床试验表明，EGFR-TKI同步放化疗没有增加肺的不良反应，3级肺炎发生率为6% ～8%［9］。本研究中，联合治疗组放射性肺炎的发生率为21%(4/19)，没有患者出现Ⅲ级以上放射性肺炎，与文献报道一致;并且两组肺纤维化、血液学毒性、腹泻、皮疹、纳差、乏力等多为轻中度，没有发生相关性死亡。

综上所述，吉非替尼化疗同步个体化放疗治疗局部晚期肺腺癌安全、有效，可以作为局部晚期肺腺癌患者的治疗选择。

［1］Chinnaiyan P，Huang S，Vallabhaneni G，et al.Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib(Tarceva)［J］.Cancer Res，2005，65(8):3328-3335.

［2］ Tanaka T，Munshi A，Brooks C，et al.Gefitinib radiosensitizes non-small cell lung cancer cells by suppressing cellular DNA repair capacity［J］.Clin Cancer Res，2008，14(4):1266-1273.

［3］Bernier J，Schneider D.Cetuximab combined with radiotherapy:an alternative to chemoradiotherapy for patients with locally advanced squamous cell carcinomas of the head and neck［J］.Eur J Cancer，2007，43(1):35-45.

［4］Huang SM，Bock JM，Harari PM.Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation，apoptosis，and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck［J］.Cancer Res，1999，59(8):1935-1940.

［5］Huang SM，Li J，Armstrong EA，et al.Modulation of radiation response and tumor-induced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition by ZD1839(Iressa)［J］.Cancer Res，2002，62(15):4300-4306.

［6］Chinnaiyan P，Huang S，Vallabhaneni G，et al.Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib(Tarceva)［J］.Cancer Res，2005，65(8):3328-3335.

［7］Wang J，Xia TY，Wang YJ，et al.Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011，81(3):e59-e65.

［8］Xia T，Li H，Sun Q，et al.Promising clinical outcome of stereotactic body radiation therapy for patients with inoperable Stage I/IInonsmall-cell lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(1):117-125.

［9］Rothschild S，Bucher SE，Bernier J，et al.Gefitinib in combination with irradiation with or without cisplatin in patients with inoperable stage IIInon-small cell lung cancer:a phase Itrial［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011，80(1):126-132.