张曼曼，王 恒，赵 逵

(1遵义医学院附属医院，贵州遵义563099;2贵阳市肺科医院)

Cyr61是 CCN 家族(Cyr61、CTGF、Nov)中主要成员之一，其表达产物主要分布在细胞膜及细胞间质中，Cyr61 受体有整联蛋白(整合素)αvβ5、αvβ3、αⅡbβ3、α6β1等。Cyr61 可能在胚胎发育、创伤愈合、血管生成、炎症、纤维性疾病以及肿瘤细胞的增殖、黏附、分化、迁移中发挥关键性作用。结肠癌作为消化道常见恶性肿瘤之一，其发生、发展与多种通道及多种因素有关。研究表明，Cyr61在结肠癌中高表达，其表达量与结肠癌细胞的分化程度、Dukes分期、淋巴结转移等相关［1］。且Cyr61与整合素结合可参与结肠癌细胞的血管生成，并可促进癌细胞的侵袭及转移。本文对Cyr61与结肠癌发生、发展的关系进行综述，拟为结肠癌的防治提供新的靶点。

1 Cyr61与肿瘤之间的关系

Cyr61与多种肿瘤组织的发生关系密切，但在不同的肿瘤组织中其表达量和作用并不相同。Cyr61对肿瘤的形成是起到促进作用还是抑制作用，主要取决于肿瘤组织的具体类型。在原发性胃癌、结肠癌组织中Cyr61高表达，对癌细胞的增殖、侵袭及转移起到促进作用［2，3］;在非小细胞肺癌、子宫内膜癌、子宫平滑肌瘤、前列腺癌等组织中Cyr61则低表达，对肿瘤细胞的生长可能起到抑制作用［4，5］。Cyr61 基因的表达情况可以作为多种肿瘤诊断及预后评估的指标［6～8］。作为一种重要的细胞外基质蛋白，Cyr61可通过结合不同的整联蛋白参与多种信号通路，进而调控癌细胞的功能。Cyr61参与调控肿瘤细胞功能的信号通路有:Wnt/β-catenin、NF-κB、酪氨酸激酶、Akt通路等。

2 Cyr61与结肠癌的关系

2.1 Cyr61与整合素αvβ5在结肠癌中的作用 CCN蛋白可以与很多细胞黏附受体结合发挥作用，这些受体主要包括整合素及硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)等。Cyr61和不同的整合素受体结合发挥不同的生物学效应，而与哪种整合素结合则取决于目标细胞的类型和细胞所介导的功能［9］。Cyr61在肿瘤的侵袭及转移中发挥重要作用，当癌细胞转移时Cyr61表达增加。Yan等［10］研究发现，在人结肠癌细胞中，用特定Cyr61的shRNA转换癌细胞株HCT116后，HCT116细胞株中Cyr61的蛋白表达量减少;通过特定的Cyr61shRNA使Cyr61蛋白基因沉默，可减少HCT116细胞的侵袭力和转移能力;使用抗整合素αv单克隆抗体17E6和小分子αvβ3/αvβ5整合素抑制剂EMD121974，可以抑制由Cyr61诱导的肿瘤细胞的侵袭和转移能力。通过细胞表面受体检测，发现HCT116细胞表达的是 αvβ5，而不是 αvβ3。因此，在结肠癌HCT116细胞系中，Cyr61可能与αvβ5共同作用来促进癌细胞的侵袭和转移。在这个过程中，Cyr61可能担当αvβ5的一个关键配体或作为一个可供选择的受体，通过细胞内信号事件来直接调节αvβ5的功能。故针对αvβ5介导的肿瘤细胞的侵袭及转移，我们可以使用特定的整合素拮抗剂进行干预，有可能对结肠癌的发生、发展起到一定的抑制作用。

2.2 Cyr61参与结肠癌新生血管的形成 血管的生成是极其复杂的过程，在这个过程中有多种因素及多种细胞因子共同参与。肿瘤细胞的增殖、转移等生物学行为和其组织内新生血管的形成密切相关。在肿瘤细胞的生长过程中，Cyr61可通过调节血管生成因子的活性来增加新生血管的生成。在众多的血管生成因子中，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在血管的新生中发挥了不可替代的作用。Cyr61可通过调节VEGF的生成来发挥其促进血管生成的作用［11］。张晓君等［12］研究发现，在结肠癌组织中Cyr61与VEGF均高表达，且两者表达量呈正相关，表明两者在调控血管生成过程中存在协同效应。VEGF参与结肠癌血管的生成，并介导癌细胞的生长及侵袭等，这些作用可能是由Cyr61调控的。Cyr61还可能通过其他机制参与血管的生成，例如Cyr61可通过结合整合素受体来促进血管内皮细胞的黏附、增殖及新生血管的生成等［13］，Cyr61也可直接促进内皮细胞的增殖及新生血管的形成［14］。进一步研究 Cyr61、VEGF及其他因素在结肠癌中的表达及关系，可更深入地理解其在肿瘤组织中的生物学行为。

2.3 Cyr61与Wnt信号通路在结肠癌中的作用Wnt信号转导通路在多种肿瘤组织的进展中发挥重要作用。此信号通路可调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、生长及转移等过程［15］。在大肠癌的发生发展中，Wnt/β-catenin通路是其关键通路之一，大肠癌的发生约90%与该通路有关［16］。目前，认为Wnt通路的主要成员有:散乱蛋白、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、Wnt家族分泌蛋白、β-连接素、结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(APC)、轴蛋白(Axion)、核内转录T细胞因子(TCF)/淋巴细胞增强因子(LEF)和泛素蛋白等［17］。研究表明，结肠癌组织中Cyr61过表达，可能通过增强整联蛋白偶联激酶(LK)活性，使Wnt通路中GSK-3β不能有效磷酸化 β-catenin的丝/苏氨酸残基，导致过多的β-catenin不能被胞质中的泛素—蛋白酶解系统降解，越来越多的βcatenin进入细胞核与T细胞因子/淋巴细胞增强因子(β-catenin-TCF/LEF)结合，继而启动其下游的靶基因，通过激活多种途径促进结肠癌的发生发展。

2.4 Cyr61与其他信号通路在结肠癌中的作用NF-κB作为一种重要的调节生命活动的信号分子，参与机体组织细胞的分化、肿瘤细胞的生长及凋亡等过程。一些研究结果提示，在结肠癌细胞中，高表达的Cyr61可能通过增强其下游靶基因NF-κB的转录活性，继而上调XIAP(细胞凋亡抑制蛋白)的表达来抑制肿瘤细胞的凋亡。除此之外，Cyr61还可以通过PI3K/AKT信号通路来发挥抗肿瘤细胞凋亡的作用。已证实，与正常组织相比，PI3K蛋白激酶在胃癌、结肠癌细胞中的表达明显增高。故推测，Cyr61可能通过PI3K/AKT信号通路对结肠癌细胞发挥作用，但Cyr61通过PI3K/AKT信号通路发挥生物学功能的具体作用机制目前仍不清楚，需要进一步的深入研究。此外，在结肠肿瘤的发生中还有很多信号通路的参与，如MAP激酶通路、G蛋白偶联受体信号通路等。这些信号通路在结肠癌中是如何发挥功能及其机制，仍有待研究。

总之，Cyr61作为一种重要的调节生命活动的基质蛋白，参与调节细胞的黏附、增殖等多种过程。Cyr61表达在结肠癌的早期阶段明显增高，对结肠癌的发生有不可替代的作用。但是，目前对Cyr61的研究十分有限，更进一步探索Cyr61与结肠癌发生、发展的关系及其机制，可为结肠癌的预防及治疗提供新思路。

［1］张晓君，李建生，李珍杰，等.Cyr61、VEGF在结肠癌中的表达及意义［J］.临床消化病杂志，2008，20(4):227-228.

［2］武新华，亓玉芹.Cyr61和HIF-1α在胃癌中的表达及临床意义［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2011，20(5):411-412.

［3］唐琼兰，李海刚，沈溪明，等.Cyr61在结肠血管生成中的作用及临床意义［J］.岭南现代临床外科，2010，10(4):245-246.

［4］Chen PP，Li WJ，Wang Y，et al.Expression of Cyr61，CTGF，and WISP-1 correlates with clinical features of lung cancer［J］.PLoSOne，2007，20(2):e534.

［5］Lin MT，Zuon CY，Chang CC，et al.Cyr61 induces gastric cancer cell motility/invasion via activation of the integrin/nuclear factorkappaB/cyclooxygennase-2 signaling pathway［J］.Clin Cancer Res，2005，11(16):5809-5820.

［6］Matsumae H，Yoshida Y，Ono K，et al.CCN1 knockdown suppresses neointimal hyperplasia in a rat artery balloon injury model［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1077-1083.

［7］Yeger H，Perbal B.The CCN family of genes:a perspective on CCN biology and therapeutic potential［J］.JCell Commun Signal，2007，1(3-4):159-164.

［8］Kleer CG，Zhang Y，Merajver SD.CCN6(WISP3)as a new regulator of the epithelial phenotype in brest cancer［J］.Cells Tissues Organs，2007，185(1-3):95-99.

［9］鲍艳芳，应素芬，何雯，等.CCN蛋白的功能与机制［J］.当代医学，2011，17(35):27-29.

［10］Yan M，Pierre F，Gregory B，et al.CYR61 andαVβ5integrin cooperate to promote invasion and metastasis of tumors growing in preirradiated stroma［J］.Cancer Res，2008，68(18):7323-7331.

［11］Athanasopoulos AN，Darius S，Tanja K，et al.VEGF-induced upregulation of CCN1 in osteoblasts mediates proangiogenic activities in endothelial cells and promotes fracture healing［J］.JBC，2007，282(37):26746-26753.

［12］张晓君，李建生，李珍杰.Cyr61、VEGF在结肠癌中的表达及意义［J］.临床消化病杂志，2008，20(4):228-229.

［13］Koon HW，Zhao D，Xu H，et al.Substance P-Mediated expression of the pro-angiogenic factor CCN1 modulates the course of colitis［J］.Am JPathol，2008，173(2):400-410.

［14］Chen CC，Lau LF.Functions and mechanisms of action of CCN matricellular proteins［J］.Int JBiochem Cell Biol，2009，41(4):771-783.

［15］滕颖.Wnt信号转导途径在肿瘤肝细胞中作用的研究进展［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2009，16(6):641-642.

［16］杨平玲，江飞舟，徐敏丽.β-连环蛋白与结肠癌关系的研究进展［J］.实用医学杂志，2008，24(8):1286-1287.

［17］戴文斌.Wnt通路成员APC、β-catenin、c-myc及黏附分子E-cadherin 与大肠癌的关系［J］.中国肿瘤临床与康复，2007，14(1):73-74.