李作涛，曹望凯，庄玉春，刘 君，刘法荣，高 岩，韩其正，郝长城

(潍坊市第二人民医院，山东潍坊261041)

恶性胸腔积液是肺癌晚期最常见的并发症之一，严重影响患者生活质量和生存时间。2010年6月～2012年6月，我科应用体腔热灌注治疗机(VCHPM)循环热灌注化疗治疗肺癌恶性胸腔积液，取得较好的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 肺癌合并恶性胸腔积液患者80例，男51例，女39例，中位年龄62岁，均经病理学或细胞学证实为肺癌，胸腔积液中均查到癌细胞。其中腺癌44例，鳞癌25例，其他类型癌11例。预计生存期均超过3个月，且均能耐受预计的治疗方案。按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组40例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组采用VCHPM胸膜腔循环热灌注化疗治疗。治疗前分别于患侧胸壁腋前线第3、4肋间隙和腋后线第7、8肋间隙局部麻醉下放置直径约1.5 cm的硅胶胸膜腔闭式引流管各1根。间断缓慢放净胸腔积液。灌注液由生理盐水2 000 mL加顺铂(60 mg/m2)组成。胸腔内温度控制在43℃左右，灌注时间为60 min，循环灌注流速为300～500 mL/min。灌注前预先胸膜腔内灌注灌注液300～500 mL，然后循环灌注。灌注后拔出上胸腔引流管，保留下胸腔引流管继续保持胸膜腔闭式引流。

对照组采用VCHPM胸膜腔非循环热灌注化疗治疗。治疗前于患侧胸壁腋后线第7、8肋间隙局部麻醉下放置直径约1.5 cm的硅胶胸膜腔闭式引流管1根。间断缓慢放净胸腔积液。灌注液由生理盐水100 mL加顺铂(60 mg/m2)组成。加热至43℃后灌注到胸膜腔内，夹闭胸膜腔闭式引流管。灌注后嘱患者每15 min在床上翻身1次，使药液与胸膜均匀接触，24 h后开放。引流量＜100 mL/24 h拔出胸腔闭式引流管。灌注期间均给予止吐、水化、补充电解质、地塞米松等对症处理。

1.2.2 胸腔积液中游离活性癌细胞检查 分别留取治疗组体腔热灌注治疗前的胸腔积液和灌注后的灌注液，2 h内离心，沉渣涂片、固定、染色，光学显微镜下进行癌脱落细胞学检查。观察治疗前后癌脱落细胞的细胞学变化。

1.2.3 体力状态评分 采取 Karnofsky评分，分别在两组患者治疗前和治疗后4周进行评分。

1.2.4 治疗效果评定 治疗后4周患者回院复查胸部CT、胸腔彩超。按照WHO癌性胸腔积液近期疗效评价标准进行评定，以治疗后的胸部X线、超声和CT的影像诊断为依据。完全缓解(CR):胸腔积液完全消失并维持至少4周以上;部分缓解(PR):胸腔积液减少50%以上并维持4周以上;稳定(SD):胸腔积液减少不足50%，但估计增加不多于25%;进展(PD):胸腔积液增加超过25%或出现新的病灶。治疗有效=CR+PR;治疗无效(NR)=SD+PD。

1.2.5 不良反应评定 分别于治疗前和治疗后4周检查血常规、肾功能。消化道的不良反应(恶心、呕吐)观察到治疗后的72 h。参照WHO制定的抗肿瘤药物毒性反应分度标准，采用5分度计量，以评定治疗的不良反应。

1.2.6 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计量资料采用 t检验，计数资料采用 χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 治疗组CR 32例、PR 76例、NR 1例，有效率 97.5%;对照组分别为 27、6、7 例和82.5%。治疗组有效率高于对照组(P＜0.05)。

2.2 体能状态 治疗组经治疗后Karnofsky评分平均83.75分，对照组79分。治疗组体能状态改善强于对照组(P ＜0.05)。

2.3 细胞学观察结果 光镜下观察治疗组灌注前后的细胞学涂片发现，治疗后脱落细胞减少，细胞碎片增加，可见早期凋亡核形态变化，部分细胞肿胀坏死。

2.4 不良反应 治疗组体温升高0.8～1.5℃，心率每分钟增加10次左右，体温和心率在治疗后1 h恢复到治疗前水平，无心慌、胸痛、胸闷症状;对照组无体温升高和心率加快。治疗组和对照组均出现外周血白细胞下降、血浆肌酐升高、恶心、呕吐，但治疗组程度均轻于对照组(P均＜0.05))。上述症状经止吐、补液后均消失。

3 讨论

肺癌恶性胸腔积液的治疗在肺癌的综合治疗中尤为重要，恶性胸腔积液如得不到及时治疗，患者生存期仅为3个月［1］。研究发现，对胸膜癌性病变和胸膜腔游离活性癌细胞的控制是治疗胸腔积液的关键［2］。目前，肺癌恶性胸腔积液的治疗多以胸腔的局部治疗为主。单纯的胸腔内灌注以保留化疗药物、硬化剂、生物制剂等方法的治疗有效率为40%～80%［3～5］。目前，肿瘤热疗已在临床上广泛应用，其可杀伤肿瘤细胞，对放化疗有增敏协同作用。研究表明，43℃(治疗温度)作用60 min可有效杀伤肺癌细胞［6］。胸腔内有效治疗温度的控制与维持是热疗取得疗效的关键。灌注液的温度在传输管道中会随热量散失、体温升高、血流加快、出汗等而下降。只有实时测定胸腔内的温度，并根据温度来调控加热系统，才能维持和保证胸腔内的杀伤温度。珠海和佳医疗设备公司生产的VCHPM由加热装置、灌注系统、控制系统组成，形成全封闭的实时监控和调节循环治疗系统，实现了胸腔内灌注液温度的实时监测和调控，保证了灌注液的有效治疗温度。

本研究治疗组治疗胸腔积液的有效率达97.5%，高于对照组的82.5%;治疗组在治疗后Karnofsky评分明显高于对照组;不良反应发生率明显低于对照组。分析有以下原因:①VCHPM循环热灌注化疗可有效控制胸腔积液的产生，减轻胸腔积液压迫对心肺功能的不良影响，胸腔积液渗出减少，蛋白丢失减少;②循环灌注后直接开放引流管，不再保留灌注液，同时灌注顺铂的浓度低，减少顺铂与胸膜接触的时间和浓度，顺铂通过胸膜吸收的剂量少，顺铂产生的不良反应;③热疗提高了机体的免疫力;④灌注液对胸膜腔治疗后毒素的物理冲刷作用减少了毒素吸收。

在本研究中，通过对治疗前后胸腔积液游离癌细胞涂片的细胞学观察，发现治疗后游离细胞数目减少，细胞崩解碎片增多，淋巴细胞增多，细胞肿胀坏死，可见早期凋亡细胞核的变化。有研究［8］发现，光镜和透射电镜观察热疗前后胸膜活检标本，以及利用DNA末端脱氧核苷酰转移酶原位标记，均发现有凋亡小体，部分胸膜活检标本见不到癌细胞浸润。推测热灌注化疗治疗癌性胸腔积液的主要机制为:①热灌注化疗具有对胸膜浸润癌细胞和胸膜腔游离癌细胞凋亡介导的直接杀伤作用;②灌注液对胸膜腔的物理冲刷作用;③热疗后机体免疫功能增强。

总之，VCHPM循环热灌注化疗治疗肺癌恶性胸腔积液有效率高，不良反应轻，具有临床推广应用价值。

［1］Am J.Management of malignant pleurai effusion［J］.Respir Crit Care Med，2000，162(5):1987-2001.

［2］王述波，周华，李作涛，等.无胸水肺癌患者胸腔冲洗液细胞学检查与术中蒸馏水热灌注化疗的临床研究［J］.中外医疗，2009，28(27):4-5.

［3］陈正东，孙燕，王肇为.实用肿瘤并发症诊断治疗［M］.合肥:安徽科学技术出版社，1997:146.

［4］刘维，哈敏文，殷南昌，等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究［J］.山东医药，2010，50(8):79-80.

［5］林琳，哈敏文.胸腔内灌注紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液［J］.山东医药，2011，51(52):54-55.

［6］康明强，周仑，陈志哲，等.热诱导人肺癌细胞凋亡的实验研究［J］.中华医学杂志，1999，79(11):843-844.

［7］郭祖峰，张帮慧，程静.射频透热联合化疗治疗恶性胸腔积液的临床评价［J］.中国临床药理学与治疗学，2004，9(9):1065.

［8］康明强，周仑，林培裘，等.循环胸腔热灌注治疗肺癌胸水及其机制探讨［J］.中华医学杂志，2001，81(19):1176-1179.