臧光辉 王涛 刘继红

年龄增长是勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的高危因素之一，国际性医学咨询委员会(ICSM)分析结果显示，60～69岁男性ED患病率约为20% ～40%，＞70岁者约50%～100%存在不同程度的 ED［1］，预计到 2025 年，全球 ED患者将超过3.2亿。有充分证据表明，ED是心血管疾病潜在的预警信号［1］，遗憾的是，多数老年男性并未认识到ED是一种疾病，老年ED患者就诊率仅占10.3%［2］。作为治疗ED的一线药物，PDE5抑制剂对年轻患者有效率约为72%，老年患者却不足53%。因此，提高对老年性ED的重视及认识非常重要，本文将从其危险因素、分子生物学机制及诊断等方面进行综述。

1 危险因素

老年性ED的危险因素与年轻ED患者基本一致，但更为复杂，相关的危险因素主要包括:

1.1 高危疾病 包括导致阴茎海绵体(corpus cavernosum，CC)血流灌注减少的疾病:如髂内-阴部内-螺旋动脉粥样硬化、高血压、心功能、肝肾功能异常等;神经病变:如脑、脊髓、海绵体神经、阴部神经以及神经末梢、小动脉及海绵体上的感受器等病变;内分泌疾病:如原发性或继发性性腺功能减退症、糖尿病、甲状腺疾病、雄激素合成减少、高脂血症和肥胖等。

下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)曾被认为与ED无内在关联，但近年调查显示，排除年龄和主要并发疾病(糖尿病、高血压、心脏病、高脂血症)等干扰因素后，LUTS与ED之间存在明显相关性，中重度LUTS患者发生ED的危险性是正常人的2.7～3.5倍。良性前列腺增生症(BPH)/LUTS是ED的独立预测因子，LUTS中刺激性症状与ED的相关性比梗阻性症状更密切，可能主要与Rho-激酶活性增加、α-肾上腺素受体功能失调、内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮(eNOS/NO)比例下降、盆腔动脉粥样硬化、支配膀胱、前列腺和阴茎的自主神经过度兴奋等有关。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)也是 ED的危险因素，可干扰NO信号通路，进而导致内皮功能障碍，IR患者中ED发生率高达47%，此外，IR似乎也可影响睾酮的生成。

1.2 外伤、手术 老年男性外伤后易导致骨盆骨折、腰椎压缩性骨折、尿道外伤等，脑、脊髓手术、盆腔手术也是老年男性的常见手术，这些均有可能损伤支配阴茎的神经及影响阴茎的血液供应，进而导致ED。前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一，根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)后 ED 发生率约为25% ～75%［3］，主要与海绵体神经、动脉损伤等有关，机器人辅助RP术并不能降低术后ED发生率，而保留神经的RP术可有效减少ED的发生［4］。前列腺癌外部或近距放疗可损伤血管神经束、阴茎血管及海绵体组织进而导致 ED［5］，冷冻治疗或高能聚焦超声也可增加ED 发生率［6］。

1.3 药物因素 老年人是用药数量和品种最多的人群，使用降糖药、降压药、心脏病药物和扩张血管药者发生完全性ED的比例分别为26%、14%、28%和36%。降压药中导致ED风险最大的是利尿剂，小剂量噻嗪类利尿剂使高血压患者ED的发病率升高2倍，大剂量时则上升4倍，其他还包括氯噻酮类、螺内酯等［7］。β受体阻滞剂由于同时阻断与阴茎海绵体平滑肌细胞(corporal smooth muscle cells，CSMCs)舒张功能密切相关的 β2受体，因而也具有致ED的作用［8］，但高选择性β1受体阻滞剂除降压效果良好外，还具有一定改善ED的效果，可能与其改善NO/cGMP/PKG通路有关［9］。钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等则对勃起功能无负面影响。其它药物包括安定类药、抗抑郁和抗胆碱药、H2受体阻断剂、激素及相关药品、抗癌药等。

1.4 不良生活方式 如吸烟、酗酒、吸毒等。老年男性运动量减少也是ED的危险因素之一，经常锻炼者较久坐者ED风险低70%，而加强体育锻炼、降低体质量指数(BMI)可显著改善中度ED肥胖患者的勃起功能［10］。

1.5 遗传易感性 Lee等［11］对台湾地区老年男性进行研究后发现，eNOS 894T等位载体基因多态性是ED及BPH/LUTS的独立危险因素，eNOS 894T携带者ED患病风险达77.9%。

1.6 心因性因素 文化背景、宗教信仰、家庭因素、精神分裂、抑郁、紧张、焦虑、失眠等也与老年性ED的发生有关。

2 分子生物学机制

与阴茎勃起相关的信号通路中，目前研究较多且较为深入的主要包括两大类:与CSMCs舒张有关的通路，如:NO/cGMP/PKG和AC/cAMP/PKA途径;与CSMCs收缩有关的通路，如 RhoA/ROK/MLC磷酸酶和 Ca2＋/CaM/MLC激酶信号通路。本文仅对近年新发现的机制进行叙述，主要包括以下几个方面:

2.1 端锚聚合酶-1(Tankyrase1)和自噬 ED患者多存在CSMCs数量减少，老年患者这种改变尤为明显［12］，多数观点认为这是由于血管紧张素Ⅱ上调 TGF-β表达，激活TGF-β/Smad信号通路，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白沉积，CSMCs转化为成纤维细胞所致，所以理论上讲反义转化生长因子(antisense transforming growth factor β，anti-TGF-β)可以抑制这一过程，但研究表明这一效果并不明显，可能与 anti-TGF-β干扰因素众多有关。近年有观点认为，CSMCs减少与其凋亡增加有关，端粒缩短是启动这一过程的分子钟，Tankyrase-1可以正调控端粒酶活性，延长端粒，维持自噬活性，减少凋亡。老龄ED大鼠CSMCs中Tankyrase-1及反应自噬活性的LC3-Ⅱ表达显著降低，而自噬负调控通路mTOR下游激酶p70S6K磷酸化增加，推测老年 ED患者Tankyrase-1对mTOR通路负调控能力下降，自噬活性降低，进而导致CSMCs凋亡增加［12］。在老龄 ED大鼠模型中也观察到，CSMCs中凋亡抑制基因bcl-2表达减弱，促进基因bax表达增强，而成纤维细胞则结果相反，二者变化与年龄相关，也提示变化是受凋亡控制的。但尽管CSMCs减少是老龄ED的病理改变之一，但这是否是引起ED的主要原因之一还存有争议。在饱和浓度内皮细胞激动剂乙酰胆碱(Ach)作用下内皮细胞依赖性海绵体平滑肌舒张功能随年龄增长明显降低，但在NO的直接供体硝普钠作用下，CSMCs反应性和自身顺应性并无明显降低，提示老龄大鼠CSMCs中eNOS激活障碍，NO释放量减少，这可能是老年性ED的发病机制之一。

2.2 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)

IGF-1可刺激细胞从G1期进入S期，促进损伤血管修复及新生血管生成，同时也参与 NO/sGC/cGMP信号传导通路，有利于勃起功能的恢复。游离IGF-1通过激活细胞表面IGF-1受体发挥作用，IGF结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)作为载体蛋白，参与IGF-1转运并延长其半衰期，但转运至靶细胞附近后，IGFBPs又竞争性抑制IGF-1与其受体结合，调节IGF生物活性。迄今为止，已发现10种IGFBPs，其中IGFBP-3属于超家族中的高亲和力类型，在循环中占主导地位。有研究表明，老龄大鼠尿道上皮、海绵体内皮及CSMCs中IGFBP-3 mRNA和蛋白表达水平显著高于年轻大鼠［13］，进而导致IGF-1与靶组织结合障碍，干扰NO/sGC/cGMP信号传导通路，这可能是老龄ED的机制之一。IGFBP-3还可以与细胞膜上IGFBP-3特异性受体结合，通过非 IGF-1依赖性途径阻断细胞增殖、促进细胞凋亡，可能参与到老龄ED患者勃起组织的病理性结构重构。生长激素和甲状旁腺激素可以上调IGFBP-3 mRNA的表达，同时 IGF-1表达也上调，但是IGFBP-3需要较高的生长激素刺激才出现明显上调，IGFBP-3的滞后表达可能是该信号通路的负反馈调节途径，缓和循环中游离IGF-1的骤然升高。

2.3 eNOS 老龄大鼠CC内eNOS正调控位点(Ser1177)磷酸化降低，负调控位点(Thr495)磷酸化增加，进而导致 eNOS活性下降，抑制NO/cGMP/PKG-1 通 路，其 中Ser1177磷酸化受丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B(Akt/PKB)和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的调控，Akt/PKB磷酸化 Ser1177位点后，在 HSP90的介导下激活eNOS;而缓激肽和内皮素(endothelin，ET)可以活化 ERK1/2，抑制eNOS活性［14］。中老年男性多存在血浆 ET 水平增高［15］，除直接强烈收缩血管、损伤血管内皮外，也通过活化ERK1/2抑制血管舒张，参与ED的发生。但eNOS的这种改变是否是导致ED的原因还存有争议，有研究发现，随着年龄增长，NO与cGMP水平的变化并不一致，用NOS阻滞剂(LNAME)处理后的阉割大鼠进行海绵体神经电刺激，海绵体内压力无明显改变，而给予睾酮后，电刺激海绵体神经时海绵体内压力明显升高，进一步使用5型磷酸二酯酶抑制剂(zaprinast)可使睾酮处理后的大鼠阴茎组织勃起反应增强，表明尚有另一条不依赖NO但依赖cGMP的途径。

2.4 α1-肾上腺素能受体 α1-肾上腺素能受体具有调节血压、区域血管阻力和组织血流的作用，老龄大鼠髂内动脉α1-肾上腺素能受体密度显著高于中年大鼠，伴随阴茎血流显著减少，RT-PCR结果显示，大鼠髂内动脉、阴部内动脉α(1b)-肾上腺素能受体mRNA表达与年龄呈正相关，这可能是年龄增长导致ED 的机制之一［16］。

3 老年性ED的诊断

由于公众关注度不断提高及安全有效的口服药物治疗，越来越多的ED患者寻求医学干预，但并不是所有医师均具备诊断治疗ED的基本知识及临床经验，某些ED患者在接受治疗前并未进行全面评估，也未对可能诱发ED的潜在疾病进行治疗，因此规范ED的诊断流程尤为重要。

3.1 病情评估 诊疗史及性生活史是评估ED的第一步，应努力争取患者及其性伴侣共同就诊。详细排查老年性ED的高危疾病对于明确诱因及选择合理的治疗方案至关重要。采集老年患者病史过程中应尽量建立轻松的氛围，有助于获取相关信息及解释诊断治疗过程。

3.1.1 病史:病史必须包括ED的起病和持续时间、诊治过程及性伴侣的性健康状态，患病前后的性生活情况、情感状态、精神状态、不良嗜好、手术及用药相关事件等，详细描述阴茎勃起硬度、持续时间及晨勃、性兴奋、射精及性高潮等问题。心理问卷调查，如国际勃起功能指数-5(IIEF-5)有助于评估勃起功能评估及选择治疗方案，勃起硬度分级(EHS)也是一种简单、可靠、有效的评估工具。对于伴有LUTS的老年患者，也可采用国际前列腺症状评分(IPSS)进行评估。

3.1.2 体格检查:泌尿、内分泌、心血管、神经系统应作为老年ED患者的重点检查内容，ED可以提高无症状糖尿病、心血管疾病患者检出的灵敏度［17］。阴茎硬结症虽然发病率较低，但也可以导致老年性ED的发生，体检时应注意检查阴茎有无硬结存在及弯曲。老年男性应常规行肛门指诊，心血管病患者应特别注意血压、心率变化。英国ED临床诊治指南认为，除非特殊，否则体格检查应限制在上述范围，尽量避免不必要的检查。

3.1.3 实验室检查:实验室检查必须根据患者主诉及危险因素进行。空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、晨时总睾酮水平检查是非常必要的。但ED通常是性腺功能明显减退的表现，睾酮水平严重降低才会导致ED，因此循环睾酮水平＞8 nmol/L时与 ED的相关性非常低［18］。部分患者还需要进行其它相关检查，如可疑前列腺癌患者需检测血浆前列腺特异性抗原(PSA)水平;睾酮降低时应检测催乳素、促黄体激素水平。虽然上述检查并不能明确ED的诊断，但对于识别伴发疾病非常重要。

3.2 特殊检查

3.2.1 夜间阴茎勃起试验(nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPTR):可用于鉴别心因性和器质性ED，NPTR至少应连续评估＞2夜，出现1次或多次阴茎头勃起硬度＞60%，持续＞10 min被视为勃起正常。但NPTR监测方法大多不能同时检测勃起程度和勃起次数、阴茎周径和阴茎勃起强度，也不能同时反映勃起频率和持续时间，有些方法敏感性低，检查不便，可信度差，目前基本已被硬度仪(rigiscan)和夜间生物电阻抗容积测定(NEVA)取代。NEVA可连续监测阴茎勃起次数、持续时间、长度、血容量变化等指标，对血管性ED的诊断敏感度为80%，特异度为85.71%，准确度为82.76%。

3.2.2 海绵体内注射试验(intracavernous injection test，ICI):仅提供有限的血管状态信息，ICI后10 min出现充分勃起，持续＞30 min为阳性，但这只说明患者对海绵体内注射有反应，并不能证明勃起功能正常，可能同时伴有动脉灌注不足和/或海绵体静脉闭塞功能不全，因此ICI正常并不是排除ED的有效证据，需要结合阴茎海绵体双功能多普勒超声(duplex doppler ultrasound，DDU)检查综合判断。

3.2.3 影像学检查:勃起功能正常者DDU收缩期峰值血流为＞30 cm/s，舒张末期流速 ＜3 cm/s，阻力指数＞0.8。DDU检查正常者则无必要进一步进行血管检查。阴部内动脉造影、动态灌注海绵体测压或造影仅适用于怀疑血管性ED，并可能需要行血管重建手术的患者。

3.2.4 其他:如精神评估，具有精神症状的患者在进行器质性评估之前由熟悉ED的精神病学家进行评估更为有效;神经电生理学检查，如球海绵体反射潜伏期、神经传导功能检测等。

4 结语

老年男性是ED的主要患病群体，但多数人并未意识到这是一种疾病，更未认识到ED是心血管等疾病的预警信号，导致老年患者就诊率低下，失去诊治及预测ED相关疾病的最佳时机。随着人口老龄化的加重及老年人对性生活质量要求的提高，老年性ED已逐渐引起医学界的重视，并在病因、发病机制、诊断及与其它疾病关联性方面取得了一定的研究进展，相信随着研究的深入及诊断方法的完善，老年性ED的发病机制将会进一步阐明，治疗效果也会明显改观。

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