赵步长 赵 涛 赵明中▲

1.西安步长心脑血管病医院心脏科，陕西西安 710082；2.天津中医药大学，天津 300193

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropaphy，DPN）在糖尿病患者较为常见，据文献报道，有30%～50%的糖尿病患者会出现周围神经病变[1]。在我国，糖尿患者群众多，糖尿病与糖尿病前期病变总计约2.4亿。伴有周围神经病变的糖尿病患者不仅皮肤感觉麻木、瘙痒，且部分患者还有明显的夜间疼痛，影响患者的休息与生活质量。近来，随着对DPN机制研究的深入，在防治策略方面也有一些新的进展，本文就DPN的特征、发生机制以及临床干预，尤其是中药木丹颗粒的防治作用做一综述。

1 糖尿病周围神经病变的临床特征

DPN主要有多发性神经病变，临床表现为肢端皮肤的感觉异常（包括麻木、针刺感、灼热及感觉丧失），呈“手套-袜子样”对称性分布。部分患者有疼痛过敏现象，往往成进行性的加重。其主要病理改变是轴突萎缩、神经脱髓鞘以及外周感觉神经纤维的再生延迟，这与糖尿病患者的外周神经的损伤修复及再生过程的延迟密切相关。DPN中有10%～20%的患者会出现神经疼痛症状，有疼痛的患者夜间睡眠差、情绪低落、体力活动减少，严重影响康复锻炼。少数患者也可出现单一神经病变，如动眼神经、滑车神经或展神经病变等出现相应的临床症状。糖尿病患者自主神经病变出现相对较早，患者有不同程度的植物神经功能紊乱的表现。

2 糖尿病周围神经病变发病机制研究

DPN确切发病机制尚不完全清楚。但研究认为糖尿病的微血管并发症的多种机制可能参与了糖尿病周围神经病变的发生，尤其是糖代谢异常在其中发挥重要作用[2]。

2.1 多元醇代谢旁路异常活跃

糖尿病高血糖时，葡萄糖可不依赖胰岛素进入神经、视网膜或肾组织细胞中，经醛糖还原酶的催化作用生成山梨醇，并经山梨醇脱氢酶进一步转变成果糖。还原型辅酶Ⅱ（NADPH）是葡萄糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇过程中的辅酶，NADPH的消耗导致一氧化氮（NO）合成减少，其结果是血管的血流量下降和大量自由基产生，造成神经损伤；另外，神经组织内不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神经细胞内大量山梨醇和果糖堆积，细胞内高渗，神经细胞肿胀、变性、坏死。

2.2 糖基化终末产物形成

糖尿病时，机体的蛋白可发生糖基化。葡萄糖分子的羧基与蛋白质的氨基结合生成醛亚胺，后者发生结构重排，形成稳定的酮胺化合物，这些化合物又逐渐的增大、聚集，相互交联形成更为复杂的终末糖化产物（AGEs）。AGEs通过与AGEs受体（RAGE）结合而发挥作用，被激活的受体刺激体内前炎症细胞因子表达增加，产生大量的氧自由基，对微血管壁及神经组织，包括轴索及髓鞘的损伤。神经组织内发生蛋白质糖基化，对神经细胞的蛋白质合成发生干扰作用，这是导致轴索变性与萎缩的主要原因之一。糖尿病患者的神经束膜、神经内膜及神经外膜处的微血管高表达RAGE，RAGE与沉积的羧甲基纤维素（体内AGEs的主要存在形式）结合活化了NF-κB，增加白介素6等炎性因子的释放，引发的炎症反应干扰了血管的正常功能，导致血管炎性神经病。

另外，糖尿病患者AGEs广泛沉积于神经内膜滋养血管，AGEs介导产生的活性氧物质（ROS）可引起血管内皮激活，导致血管基底膜增厚，使管腔狭窄、闭塞，神经内膜血流减少、缺血和缺氧。

2.3 神经营养因子缺乏

神经营养因子对维持神经元的正常功能和活力是十分重要的。当外周神经受损伤后，神经营养因子移向靶细胞处，防止神经元死亡，并有利于神经细胞和轴突的再生。研究表明神经营养因子对神经元的分化、生长、成熟及功能的表达都有重要的作用。糖尿病时，神经营养因子及其相关神经肽、受体等缺乏，导致DPN的发生和发展。神经营养因子与DPN的关系中，关注最多的是神经生长因子（neurotrophic growth factor，NGF）、转化生长因子 β（TGF-β）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）。研究提示糖尿病性周围神经再生障碍部分与这些神经营养因子或其受体的水平低下有关[3]。

2.4 神经损伤与修复延迟

微血管病变所致周围神经血流低灌注是DPN发病的重要因素。凝血和血小板激活的程度，纤维蛋白原的水平增高导致的高凝状态均会导致神经病变。微血管结构异常表现为动脉变细，静脉扩张，动静脉分流和新生血管形成，毛细血管内皮细胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狭窄。多普勒或荧光血管造影证实糖尿病神经病变患者神经内血流量和氧张力降低，MRI检查显示神经水肿。导致神经损伤后是否能及时的修复，这在DPN发生发展中甚为重要。研究证实施万细胞是周围神经系统的胶质细胞，它与神经损伤后的修复密切相关。施万细胞不仅支持修复，还刺激、诱导或促进神经轴突的再生与髓鞘的形成。糖尿病高血糖时，体内蛋白和酶的表达异常，导致细胞凋亡的信号增强以及细胞增殖和修复的信号减弱，从而出现神经修复功能的低下或修复延迟[4]。因此，促进施万细胞的增殖、抑制其凋亡以加速周围神经损伤的修复或许是防治DPN的重要策略之一。

3 木丹颗粒干预糖尿病周围神经病变的基础与临床研究

中医认为DPN的病因与发病主要与糖尿病病程较长出现阴虚导致体液虚脱、继而出现血虚、血瘀以及经络阻滞的表象有关；此外，高糖、高脂饮食的过多摄入导致脾胃功能疲乏、引发痰瘀阻滞以及阴虚引起阳虚从而易导致微血管瘀血、阻碍神经的营养等也与其发病密切关联[6]。中医将该类疾病大致分型为：①气血两虚型：临床表现以脾气虚伴肾阴虚为主证；治宜益气养阴、活血化瘀通络。②肝肾阴虚型：临床表现以肝肾阴虚，气血不活，筋脉失养，引动肝风为主证；治宜补肝肾，活血化瘀通络。③脾肾阳虚型：多以脾肾阳虚、痰瘀互结、肢体萎弱弛缓或体胖肢沉为主要临床表现，以单侧神经病变、肢体近段感觉神经或运动神经损害为主要特征；治宜温补脾肾、活血化瘀通络。④精亏髓乏型：治宜填精补髓、活血化瘀通络。

中、西医在DPN的病机认识上存在共同之处，中医认为DPN的病机关键在于气、阴虚及血瘀从而导致血行乏力、脉道阻滞，阴虚则血脉枯涩，二者与血瘀形成密切相关；而血瘀状态又进一步妨碍体内阴液等精微物质的运送。这种互为因果、相互交织的过程贯穿于DPN的发生发展的变化之中。西医认为毛细血管微动脉、静脉基膜增厚，微血栓形成，造成管腔狭窄，从而导致微循环血供不足，缺血缺氧，使末梢神经纤维变性，出现节段性或弥漫性脱髓鞘改变。DPN又反过来加重微循环障碍，如此形成恶性循环[7]。这种虚与瘀的中医病机变化与西医微循环异常所致的血供下降和神经内膜缺氧性病理改变之间有许多相似之处，对探讨如何有效地干预DPN有重要的启示意义。

木丹颗粒主要由黄芪、延胡索、三七、川芎、丹参、赤芍、红花、苏木、鸡血藤药物组成，具有益气活血、祛瘀生新及通络止痛之功效。木丹颗粒经过多年的研究，在坚持中医辨证论治的同时，结合现代药理研究成果，将中医的辨证与西医的辨病有机地整合起来，从DPN现代病理学改变的诸多方面筛选有效方药，充分发挥中医药作用的多靶向、多途径性，是临床上第一个明确治疗DPN的创新药物。

木丹颗粒对DPN作用的机制研究显示出多样的神经保护特性。王镁等[8]观察木丹颗粒对糖尿病大鼠坐骨神经Na+-K+-ATP酶的活性及血糖等指标的影响。结果显示糖尿病模型大鼠坐骨神经 Na+-K+-ATP酶活性明显降低，与甲钴胺组比较，木丹颗粒能明显提高Na+-K+-ATP酶活性。在糖尿病、血糖增高情况下，神经细胞内的葡萄糖浓度也相应增高，激活醛糖还原酶，导致细胞内山梨醇积聚增多，使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，从而影响细胞的能量释放，使细胞的Na+和K+的转运出现异常，引发神经细胞的静息跨膜电位降低。轴索内Na+增多，导致神经细胞水肿、坏死、神经纤维脱髓鞘和轴索变性，出现神经传导速度减慢。有研究发现DPN患者红细胞Na+-K+-ATP酶的活性是降低的。 伴有周围神经病变的患者较不伴有者的红细胞Na+-K+-ATP酶活性降低，且红细胞的Na+-K+-ATP酶活性与腓、胫神经传导速度呈显著的相关性。已有研究显示DPN患者的周围神经中，Na+-K+-ATP酶活性比正常对照组约低59%（P＜0.01），比有神经病变的非糖尿病患者约低38%（P＜0.01）[7]，提示糖尿病神经Na+-K+-ATP酶活性降低可能是人类DPN发生的一个重要因素。在造模的糖尿病大鼠6周后所测得的坐骨神经Na+-K+-ATP酶活性与正常对照组比较，已明显降低，但经木丹颗粒治疗后，可见Na+-K+-ATP酶活性又显著升高，接近正常组，表明木丹颗粒可通过提升糖尿病大鼠神经组织Na+-K+-ATP酶的活性来发挥干预DPN的作用[8]。于世家等[9]研究木丹颗粒对糖尿病模型大鼠神经传导速度、红细胞山梨醇（RBCS）含量等指标的影响，探讨其防治DPN的机制。该研究以甲钴胺作为阳性对照组，并设正常对照组及模型对照组，连续给药3周。结果显示，与模型组和治疗前比较，中剂量和大剂量木丹颗粒治疗组能改善尾神经传导速度的减慢状态（P＜0.05）；无论是木丹颗粒或甲钴胺治疗组，其治疗后的RBCS含量均明显下降（P＜0.01），中剂量组RBCS含量也较模型组模型对照组降低（P＜0.05）；木丹颗粒对血糖水平无明显影响。可见，木丹颗粒有利于减轻糖尿病模型大鼠体内RBCS蓄积，改善神经传导速度。改善山梨醇代谢可能是糖末宁治疗DPN的机制之一。由于糖尿病时体内糖基化终产物（AGES）的积累可通过激活 NF-κB转录因子，引起转录增加，从而增加 VCAM-1、ICAM-1的表达水平，刺激炎症反应，加重营养神经的微血管阻塞及神经损伤。而木丹颗粒具有降低糖尿病大鼠 sVCAM-1、sICAM-1含量，起到防治DPN的作用[10]。研究显示血管内皮生长因子（VEGF）有促进血管生长与神经营养作用。VEGF可通过刺激神经内血管与神经滋养动脉的形成，以确保在神经轴突生长与施万细胞增生过程中能提供必需的氧分及营养物质，从而保持神经组织微环境的稳定；此外，VEGF还可通过直接作用于神经细胞膜上的受体，促进神经轴突生长。研究表明高糖环境下神经组织的VEGF及其受体表达上调是一种代偿性反应。王巍等[11]研究木丹颗粒对DPN大鼠坐骨神经VEGF表达的影响，发现与糖尿病大鼠模型组比较，木丹颗粒干预组的大鼠坐骨神经雪旺细胞及轴突中VEGF表达降低。这实质上是神经组织的一种自身调节机制所致，因木丹颗粒对神经组织的保护作用，使神经损伤程度较未治疗者减轻，不需机体代偿性增加VEGF的表达。研究认为上述现象正是木丹颗粒对神经组织结构及功能保护作用的一种体现[11]。于世家等[12]研究木丹颗粒剂对糖尿病大鼠坐骨神经神经生长因子基因表达有影响，糖末宁及弥可保对糖尿病大鼠坐骨神经NGF mRNA表达均具有上调作用。说明木丹颗粒剂可通过上调NGF mRNA表达来实现其防治DPN的作用[12]。王巍等[13]研究糖尿病模型组大鼠坐骨神经NGF、胰岛素样生长因子21（IGF 21）表达较正常组偏低，木丹颗粒组大鼠上述蛋白表达强于模型组，但较正常组仍降低。电镜结果显示，木丹颗粒可减轻大鼠坐骨神经的病理改变。研究提示木丹颗粒对DPN大鼠坐骨神经有一定的保护作用，其机制可能与上调NGF、IGF 21蛋白表达有关[13]。

近年来，针对木丹颗粒对DPN的临床疗效的评价也做了初步的探讨。中国中医科学院西苑医院国家药品临床研究基地寇秋爱等研究木丹颗粒治疗DPN（气虚络阻证）的安全性和有效性。采用随机、阳性药平行对照、多中心临床试验方法，将432例患者分成试验组（口服木丹颗粒，325例），对照组（口服弥可保片，107例），8周为1个疗程。结果显示木丹颗粒组与弥可保组在肌电图改善方面同样有效；在改善中医症状积分方面，两组均有效，但木丹颗粒组的疗效更优越；木丹颗粒与弥可保一样能很好地改善神经传导速度；两组的安全性较好，无明显的不良反应[14]。对木丹颗粒进行的基础研究显示，它对链脲霉素糖尿病模型大鼠，能有效改善神经传导速度的减慢效应，显著抑制红细胞内山梨醇含量的升高，提升糖尿病大鼠的疼痛阈值，具有良好的镇痛效果。该研究结果显示出木丹颗粒对DPN有较好的治疗价值。另有研究者将69例DPN患者随机分为治疗组（35例）和对照组（34例）。两组患者均给予相同的西医治疗，治疗组在此基础上加用中药木丹颗粒治疗，用药1个月。疗效标准为，有效：异常感觉消失或减轻，肌电图显示神经传导速度正常或接近正常；无效：异常感觉无变化或加重，肌电图显示神经传导速度稍有提高或无变化。结果显示治疗组有效27例，无效8例，总有效率为77.1%；对照组有效21例，无效13例，总有效率为61.8%，组间比较差异有统计学意义[15]。进一步提示在有效控制血糖的基础上，采用补益活血中药木丹颗粒可使受损的神经组织得到充分的营养和修复，改善临床症状。

木丹颗粒具有独特的三环疗法，环环相扣，尽显木丹颗粒治疗DPN的优势：①补元气、化瘀血，改善糖尿病症状：糖尿病神经病变是由于气阴两虚，气虚血瘀，脉络痹阻而引发。木丹颗粒中黄芪能够大补元气，使气旺血行，祛瘀而不伤正中，现代药理学研究表明黄芪可双向调节血糖，尤其适用于由于消渴日久而导致的本病，故取其益气行血，调节血糖之意统帅全方。②祛瘀血，恢复血管壁弹性，缓解疼痛：木丹颗粒中延胡索、川芎具有补气、祛瘀血，生新血的功效。全面祛除血管内存在的久病瘀血、疏通血管，修复血管硬化斑块，使血管壁光滑，血流畅通，恢复受损神经弹性，缓解疼痛，改善麻木症状。③增加血流量，提高神经传导速度，防止疾病复发：三七具有活血化瘀，通络止痛额功能，丹参、红花、鸡血藤能活血化瘀以通经脉，能扩张微血管，改善微循环，增加神经血流量，提高神经传导速度，防止疾病复发。

由此可见，木丹颗粒无论从基础研究或是临床初步观察，都显示出对受损神经的修复、患者临床症状的改善均有意义。目前，在DPN中医诊疗规范中已将木丹颗粒写入临床用药指南之中[16]。该药物值得进一步深入研究探索。

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