王英杰

浙江奥托康制药集团股份有限公司，浙江金华 321053

帕米膦酸二钠（3-氨基-1-羟基亚丙基），是一种双膦酸二钠盐的五水合物，可以抑制骨吸收，由德国Henkel 公司研发。1989年第1次在英国上市，临床上主要用于由溶骨性癌转移及恶性肿瘤并发高血钙症所引发的疼痛[1]。将该品进行动物和体外实验时，对羟磷灰石的溶解，和骨吸收表现出强烈的抑制性，同时还可以对骨细胞的活性进行破坏[2-3]。有相关文献记载帕米膦酸二钠的合成路线，是以3-氨基丙酸经过和不同试剂反应之后得到帕米膦酸，然后再生成帕米膦酸的二钠盐。在制备帕米膦酸是，主要有一下几种溶剂和试剂：①以三氯化磷和亚磷酸为试剂，同时通入氯气[4]，但是反应中有粘稠物产生，且氯气有较大的毒性，不易操作；②以五氯化磷和亚磷酸为试剂，以氯苯为溶剂[4]，反应中也有粘稠物产生，且五氯化磷有较大的吸潮性和刺激性；③以三氯化磷和磷酸为试剂，以甲磺酸为溶剂[5]，但是反应需在低温下进行，反应速度慢，所需要的时间长；④以三氯化磷和磷酸为试剂，以氯苯为溶剂[6]，这种方法引入同样存在粘稠物的问题。本次试验，主要对方法④进行了研究和改进，现将大致的合成过程报道如下。

1 合成路线

1.1 反应原理

3-氨基丙酸+三氯化磷+盐酸+85%的磷酸→帕米膦酸+氢氧化钠的水溶液→帕米膦酸二钠。

1.2 反应的主要原料，仪器和试剂

所用的原料有3-氨基丙酸（98.6%），三氯氧磷（分析纯），亚磷酸（分析纯），氯苯（分析纯），氢氧化钠（分析纯）；所用的仪器有傅里叶转换红外光谱仪（NICOLET AVATAR 360 FT-IR），熔点测试仪（RD-1），元素分析仪（Vario EL）,HPLC（SCL-10A SP）,根据《中华人民共和国药典》（1995年版）进行测定。系统适用性试验与色谱条件所用的试剂有十八烷基硅烷键合硅胶，pH 为9.18的硼砂缓冲液，乙腈。且硼砂缓冲液：乙腈=85∶15。用荧光检测器进行监测，发射光的波长为480 nm，激发光的波长为390 nm。理论塔板数不能低于2 000（以帕米磷酸钠峰计）。

1.3 反应过程

1.3.1 制备帕米膦酸 将230.5 mL 的85%的磷酸和1.4 L 氯苯加入至3 L 的四颈瓶中，搅拌均匀之后将反应液加热至90 ℃然后再缓慢滴加443.5 mL 三氯化磷，并将温度控制在95～100 ℃之间，滴加完毕后继续在100 ℃的条件下搅拌反应3 h。静置分层，将上层液体倾去，将下层的粘稠物质留在瓶底，再加入1.3 L9 mol/L 的盐酸，混合均匀之后加热回流3 h。反应完成之后将反应液倒入8 L 丙酮中，静置分层（所需时间较长），第2天进行抽滤，并用丙酮和水依次洗涤滤饼。洗涤完成之后，将所得的帕米膦酸粗品进行干燥，干燥之后称量为218.6 g。而剩余的母液再进行减压蒸馏，将水分蒸去，然后再剩余物中加入1 L 丙酮，静置分层，隔夜进行抽滤，将滤饼干燥之后，又得到帕米膦酸18.2 g。因此，共得到帕米膦酸236.8g，熔点在232～234 ℃之间，符合要求，产率为50.8%，比相关文献记载的22%要高。

1.3.2 制备帕米膦酸二钠 将所制得的233g 帕米膦酸加入至700 mL 水中，将溶液加热至50 ℃，然后滴加205 mL 40%的氢氧化钠水溶液，滴加完毕之后再同等温度下搅拌30 min。充分搅拌之后将溶液进行过滤，并再加入水700 mL，且加热至75℃，充分搅拌30 min,将溶液进行减压浓缩直至有晶体产生，将反应液冷却至室温后置于冰箱中。隔夜抽滤，使用200 mL 水和300 mL 66%的甲醇一次洗涤滤饼，洗净之后进行干燥，得到帕米膦酸二钠246.2 g。再将母液进行减压蒸馏，水分蒸去之后静置析晶，洗涤，干燥，又得到帕米膦酸二钠26.0 g。因此，共得到帕米膦酸二钠272.2g，产率为73.7%。产物的熔点为210～212 ℃，用HPLC法测得产物的纯度的99.73，符合药典的标准。用差式热分析法对产物进行分析，在103～143 ℃之间有失重的现象，且失重率为23.08%，说明产物中有5个结晶水。对产物（C3H9NNa2O7P25H2O）进行元素分析，测得C:10.05%,H:5.07%,N:3.71%,而理论值为C:9.75%，H:5.19%，N:3.79%。IRV（cm-1）:1108.5，1176.6，1652.2，2677.6，2578.3，3119.9，3365.8.核磁共振的检测结果为，位移3.33处（t，J=11.3Hz，2H,CH2），位移2.32-2.22 处（m，CH2）。

2 讨论

该次研究主要是对文献中的途径四进行了改进，以3-氨基丙酸在95～100 ℃的反应温度下，和三氯化磷以及85%的磷酸进行反应，并且，将途径二中的投料摩尔比（1∶2），在反应进行3 h之后加入浓度为9 mol/L 的盐酸，加热回流3 h 之后产生粘稠物。然后将粘稠物转移至有机溶剂丙酮中进行析晶，过滤，洗涤，干燥，得到帕米膦酸。其产率为50.8%，而文献记载，磷酸和3-氨基丙酸的投料比为1∶1，加热回流水解的时间为30 min,产率为22%)。再将帕米膦酸和氢氧化钠的水溶液进行反应，在75 ℃时再补充适量的水。用减压蒸馏的方法除去大部分水之后将溶液冷却析晶。析晶之后进行抽滤，将得到的粗品进行干燥后得到帕米膦酸二钠的纯品。此途径的总产率为37.4%，比文献记载的收率29.7%，提高了7.3%，且原工艺在得到帕米膦酸二钠盐之后，主要是通过浓缩来提高收率，这种方法难控制，而且影响收率。该次试验通过参考其他文献[8-9]进行了改进，得到了更高的收率。综上所述，在将工艺改进后，不仅简化了操作过程，降低了生产成本，而且在保证产品质量的同时，也提高了产品的收率，非常值得推广。

[1]畅志华，张树成.帕米膦酸二钠的特性及临床应用[J].河北医药，2004，26（1）：75-76.

[2]张荣升.帕米膦酸二钠治疗骨转移癌疼痛[J].临床肿瘤学杂志，2005,10（1）：84-85.

[3]田炳如，陈曦.帕米李暖二钠治疗恶性肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤骨痛[J].临床医学，2007,27（3）：55-56.

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[6]Kieczykowski GR,Jobson RB,Melillo DG,et al.Preparation of （4-amino-1-hydroxybutylid ene）bisphosphonic acid sodium salt,MK-217 （alendronate sodium）.An improved procedure for the preparation of 1-hydroxy-1,1-bisphosphonic acids[J].J Org Chem,1995,60（25）:8310-8312.

[7]Lidor Hadas R,Harel Zvi,Lifshize R,et al.Use of certain diluents for making bisphosphonic acids WO 03/097655 Al（27.11.2003）.

[8]Emest M,Mujahid S,John TS.Then synthesis of disodium-3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphophonate-1-14C[J].J Label Comp Rad,1982,19:1145.

[9]Emel M,Mujahid S,John TS.The synthesis of disodium-3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate-1-14C[J].J Label Comp Rad,1982,19:1145-1451.