徐子鹏，胡金玉(长春鹏程胃肠医院，吉林长春130022)

1977年Azad等人报道柳氮磺胺吡啶治疗炎性肠病(IBD)的有效成分为5－氨基水杨酸(5－ASA)以来[1]，多种5－ASA缓释剂型(美沙拉嗪系列)相继问世并广泛被用来治疗IBD，但5－ASA的化学性质活泼，其缓释剂型受个体差异和制剂工艺水平的影响，表现出疗效的差异性[2]。1982年Willoughby等报道两分子的5－ASA的氮键偶联物—奥柳氮的药代学与药效学，显示奥柳氮有较低的血药浓度(60 μg/ml)和较高的粪便浓度(35%)，但仍有较多的尿回收率(44%)[3]，提示奥柳氮有可能在回肠裂解并有较多的吸收，因而出现较多的不耐受患者[4]。因此，二十余年来没有得到广泛的临床使用。1998年Green等报道了巴柳氮的药代学及药效学，认为巴柳氮的裂解速率与裂解部位较为适宜，因而有较好的耐受性[5]，但在这些依从性较好的患者群中，疗效仍没有突破性进展[6]。2006年Lichtenstein等系统回顾生物制剂英夫利昔(IFX)临床疗效数据，这种昂贵的生物制剂也只有56%的缓解率，并出现死亡等严重的不良后果[7]。因此，寻找和发现治疗IBD的化学制剂是医药学者的主要课题。

1 材料与方法

按入院顺序随机将中重度300例溃疡性结肠炎(UC)患者分成三个治疗组，前100例为吗替麦考酚酯(MMF)治疗组，中100例为他克莫司(TCL)治疗组，后100例为环孢菌素A(CSA)治疗组，上述药品均为国药集团川抗制药有限公司生产。

本试验全部使用口服剂型，MMF组为0.5 g，2次/d，TCl组为2 mg，2次/d，CsA组为100 mg，2次/d，是常规剂量的1/2量。口服3 d之内出现食欲不振、腹痛、腹泻、手足麻木，全身酸痛者视为不耐受者，剔除出治疗组;治疗7 d以上、15 d以内出现白细胞下降至正常值以下、肝肾功能异常、神经系统异常者视为不良反应，也剔除出治疗组。根据黏膜上皮细胞的生长周期，设定40 d为1个疗程。所有治疗组患者均在治疗后第1周，第2周，第5周进行血常规、肝肾功能检查。

疗效评估:三组观察病例治疗前后均按中华医学会IBD诊疗规范共识进行Sutherland DAI计分评估[8]，这种数值化评估虽利于计算和统计，但欠缺主体概念，本文特加一项内镜黏膜像单一指标。内镜下黏膜溃烂愈合，水肿消退，色泽基本正常者为完全缓解(临床治愈);尚有黏膜色红肿脆为显著缓解;仍有散在出血点者为部分缓解;只要还有点片状糜烂者均列为无效。

2 结果

不耐受者与不良反应率:100例MMF治疗组中有91例顺利完成40 d疗程观察，掉队的9例患者中有5例服药后出现头痛、腹痛、腰腿痛等不适症状被列为不耐受者，另有4例服药7 d出现肝肾功能异常、手足麻木、共济失调等神经症状，故被列入药物不良反应。100例TCL治疗组掉队30例，出现19例不耐受者(19%)和7例不良反应率(7%)，大多是腹痛、腹泻加重及7例肝肾功能和血常规异常，另有4例因经济原因而中断用药，但在坚持40 d治疗者中还是体现出很好的治疗价值。100例CsA治疗组中有90例顺利完成40 d疗程观察，掉队的10例中有3例疗效不佳而停药，另有7例出现肌肉酸痛，皮肤丘疹等震颤原因而停药掉队。值得一提的是本文三组患者出现的不良反应都是可逆性的，停药后很快恢复，300例患者因不耐受和不良反应掉队者42例，但进入40 d疗程观察的251例当中未发现有严重的不良反应，因此，就其安全性而言是值得推荐的。三组掉队原因详见表1。

表1 MMF、TCl、CsA治疗组掉队原因一览表(例)

2.1 疗效观察:91例MMF组在治疗前后的疾病活动指数(DAI)，分别从8.70下降至3.53(P＜0.001)，具有统计学意义，内镜下完全缓解率高达60%，说明MMF治疗中重度溃疡性结肠炎的疗效是令人满意的;70例TCL组的DAI也从8.68下降至3.77(P＜0.001);CsA组的DAI从7.64下降至4.81(P＜0.001)，也都具有显著差异。三个治疗组组间的疗效比:按完全缓解率分别为60%、52%、45%，配对t检验也具有一定的差异性。

MMF治疗组中有2例待手术的重度UC，经40 d治疗后复查肠镜见广泛肉芽肿性结节基本吸收。在TCL治疗组中有4例克罗恩病，本文没有单列统计，患者接受40 d TCL治疗后腹部包块、不全梗阻、发热、贫血等症状都明显改善或消失，说明TCL治疗克罗恩病的疗效是卓越的。具体结果参见表2、3、4。

表2 疾病活动指数(Sutherland DAI)

表3 三组患者治疗前后的DAI变化

表4 三组病例的内镜下疗效统计[例(%)]

3 讨论

在治疗中重度IBD过程中，临床医生首先要尽快诱导病情缓解，在最短的时间内控制急性活动期症状，阻止免疫性损伤的持续进展;当疾病得到缓解后要解决第二道难题是如何避免反跳，维持长期缓解、促使疾病转归。Blonski等系统地回顾了几十年来IBD的药物治疗概况，5－ASA类药物在治疗急性活动期IBD很难奏效，是公认的“维持缓解药”(Maitain remission drug)[9]，5－ASA类属于抑制白细胞三稀(LTB4)生成的抗炎药，不具备阻断免疫途径中的T淋巴细胞增殖与炎性因子的释放效应[10]，故在临床上常借助甾体和抗生素联用来控制急性活动期症状。

MMF、TCL、CsA是用来抑制器官移植后的排斥反应，在I、II期临床试验中没有应用到炎性肠病方面。它们作为高效免疫抑制剂是通过多种方式影响人体免疫系统而发挥强大效应。首先，它们对淋巴细胞具有高度的选择性、非竞争性和可逆性的抑制效能、而对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱，就安全性而言远远胜过MTX、6－MP、AZA。MMF特异性地抑制淋巴细胞的嘌呤从头(JMP)合成途径中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖作用，一旦出现不良反应，停药后很快恢复[11]。本项临床试验中共出现14例具有临床证据的不良反应，无一例遗留中长期不良后果。

本项临床试验表明MMF的依从性最好，不良反应率最低，疗效也最佳，同国外个别小样本零星报告不相一致[12]，可能与起始剂量有关，每天2 g以上的MMF高剂量容易把药物的不耐受性、剂量相关性不良反应纳入疗效观察，得出不准确的结论。对于这种细胞毒性药物在临床实践中不仅要观察它的药理、毒理、药效学特征，还要探索最低的有效剂量与疗程以及个体化差异，尽量做到理论与实践相结合，用药剂量与个体差异相结合[13]，因此，样本太小很难反映临床真实效应。本试验的疗程设计仅为40 d，实际上是不够的，患者还需要继续治疗及为了预防复发或反跳而用安全性更好的药物进行更替，做好长期的缓解维持治疗。

MMF等高效免疫抑制剂治疗UC并取得满意的疗效，这是IBD药物疗法的一个进展，不仅观察到它对急性活动UC有效，本试验还观察到对广泛性肉芽增生的纤维化阶段的UC也有转归作用，使得一部分难治疗性UC免除手术之苦。

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