周风华 管英俊 张彩霞 陈燕春 (潍坊医学院，山东 潍坊 261053)

小分子RNA(miRNAs)是一种约21～25个核苷酸、进化保守内源性非编码单链小分子RNA，由基因组转录生成。通过与靶基因的互补配对裂解靶mRNA或抑制翻译，导致相应蛋白质合成缺失或减少，从而发挥调控基因表达的功能〔1，2〕。miRNAs调控机体约90%以上的基因表达，据推测，人体组织细胞内的每一个生理过程几乎均受miRNA的调控〔3〕。生物信息学预测，人类30%编码蛋白基因由miRNA调控〔4〕。近年来，研究发现miRNA的异常表达广泛参与了人类心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病等重大疾病的发生及发展。同时研究也发现，miRNA 参与调节神经系统的发育过程及多种神经系统退行性疾病的发生。本文从miRNA的生物合成及作用机制、miRNA与神经系统发育的关系以及miRNA在重要的神经系统退行性疾病中的作用进行综述。

1 miRNA的生物合成及作用机制

大多数miRNA被特定的转录子表达，往往首先被转录成长的转录产物，然后再进行加工形成成熟的miRNA。在细胞核内，miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下，转录合成原始miRNA(primiRNA)，pri-miRNA经Dorsha酶切产生约70个核苷酸并形成茎环结构的miRNA(pre-miRNA);pre-miRNA通过Ran-GTP依赖性核浆转运子Exportin-5从核内转移至细胞质中。在细胞质中，pre-miRNA将被Dicer加工处理，Dicer是miRNA合成过程中一种重要的RNA核酸酶，具有裂解双链RNA的作用。Dicer酶识别pre-miRNA，从发夹结构的一段将环打开，释放一个包含成熟miRNA的双链RNA，这种双链被引导进入RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)中，成熟的单链miRNA分子整合入RISC后形成miRNA复合物(miRISC)，另一条则可能迅速降解。miRNA对靶基因的识别通过一段不完全匹配的序列来介导，而其他核苷酸则根据不同的特点来调节miRNA与靶基因的结合力〔5〕。这种复杂的作用机制表明单个miRNA可以调节多个靶基因，而一个靶基因也可以被多个miRNA所调节。被miRNA识别的区域被称为miRNA反应元件(miRNA reaction element，MRE)，最初被认为是 mRNA的3'UTR(Untranslated regions，UTR)区〔6〕，最近更多的研究证实，MRE 也可能位于 mRNA的 ORF(Open reading frame，ORF)和 5'UTR 区〔7〕。miRNA 与靶基因结合后可以抑制蛋白质的翻译或直接降解mRNA，在转录后水平上对基因的表达进行负调控。

2 miRNA与神经系统的发育

miRNA具有高度的保守性、时序性和组织特异性，存在于哺乳动物的各种组织中，具有复杂的功能。miRNA对神经系统发生、发育及正常功能的维持均具有重要作用。

2.1 miRNA在神经系统早期发育过程中的作用 Dicer是miRNA生物合成过程中重要的RNA酶，Dicer酶的破坏能导致成熟miRNA的缺乏。Giraldez等〔8〕研究发现，Dicer的完全缺乏可以导致斑马鱼中枢神经系统和周围神经系统形态的严重缺陷及神经元分化障碍。De Pietri Tonelli等〔9〕在小鼠胚胎期9.5 d(尚未出现神经发生)，选择性敲除背侧端脑神经上皮的Dicer基因，通过对细胞结构的分析发现，在胚胎期约12 d，神经元凋亡增加，皮质厚度明显变薄;同时神经元分化障碍，导致出生后皮层缺陷，皮质体积明显变小，断奶后短时间内会引起小鼠死亡。Huang等〔10〕发现通过Wnt1-Cre介导的Dicer基因敲除，除了引起一些特定细胞群比如多巴胺能神经元分化障碍之外，还会引起中脑、小脑及周围神经系统的畸形。Cuellar等〔11〕发现，选择性敲除多巴胺能神经元的Dicer基因，导致了大脑萎缩和细胞体积减小，但是没有出现神经元的变性，并且发现相对于其他Dicer基因敲除的神经元，如蒲肯野细胞〔12〕、皮质和海马〔13〕，可兴奋神经细胞，多巴胺能神经元的寿命是延长的。Dicer基因的敲除除了影响神经干细胞早期的分化之外，还会影响他们的生存〔14〕。

FMR1和FXR1这两个基因可以与Dicer及RISC复合体中的成分相互作用。FMR1基因的突变能够导致神经发育迟缓。小鼠和黑腹果蝇这些基因的敲除能导致神经系统突触形成的异常〔15〕。

Dgcr8是能与Drosha酶形成复合体的第3种蛋白，在primiRNA形成过程中 Dgcr8对于维持Drosha的活性是必须的〔16〕。Dgcr8基因的敲除会引起中枢神经系统的形态异常和认知障碍，如造成空间记忆依赖性的学习能力损伤。在细胞水平，由于最终缺乏复杂性的分支而造成树突形成的改变。

Dicer、FMR1、FXR1及Dgcr8不仅参与了miRNA的生物合成，而且对于其他类型的小RNA比如siRNAs等的合成也具有重要作用，基因敲除不但会损伤miRNA的生物合成，也可能通过其他途径影响神经元的形成，因此，miRNA在神经系统发育中的具体作用机制尚须进一步深入探讨。

目前，有证据表明在多能干细胞向神经元分化过程中，miRNA-124和miRNA-9发挥了重要作用，这也是研究最多的两种miRNA。miRNA-124在分化中和成熟的神经元中均表达，在小鼠脑组织中含量非常高，大约占脑组织总miRNA的25%～48%，人类、小鼠、大鼠的基因组中有3种同源的mir-124基因，包括 mir-124-1，mir-124-2，mir-124-3，mir-124-1 从果蝇到人类高度保守。HeLa细胞的基因芯片显示，将miRNA-124注入HeLa细胞中，细胞内有100多种非神经元转录产物下调，同时诱导出现一些类似成熟神经细胞的基因表达〔17〕。P19细胞miRNA-124的过表达可以诱导其向神经元方向分化〔18〕，最近，miRNA-124在神经系统发生中的作用已经在成年鼠体内被证实，miRNA-124在室管膜下区的前体细胞表达，并且能够影响前体细胞向特定神经元表型的分化及成熟〔19〕。大脑皮质发育过程中，miRNA-124的过表达能在活体内诱导神经元发生的增加〔20〕。另外一个在神经系统高度表达的miRNA是miRNA-9，它高度保守，从果蝇到脊椎动物相似度高达100%。缺乏miRNA-9a的苍蝇会导致感觉神经元的位置异常及数量异常增加，表明miRNA-9a通过下调Sens基因表达来抑制神经元的转化〔21〕。在小鼠大脑的发育过程中，miRNA-9的过表达能改变神经前体细胞的增殖和迁移，诱导细胞的过早分化〔22〕。miRNA-9还参与脊髓运动神经元亚型的分类〔23〕。mir-9在鸡的脊髓瞬时表达，而且在外侧运动神经柱的运动神经元表达。mir-9的过表达能够使脊髓外侧运动神经柱的数量减少，也能改变轴突的突起，减少对翅肌的神经支配。

2.2 MiRNAs与神经元的形态和功能 miRNAs不仅参与神经元的早期发育和分化，而且对于神经元形态的维持及功能的发挥均具有重要作用。轴突和树突对靶标的正确延伸是神经元发挥功能的前提。miRNAs丰度和对翻译的调节对调控神经突起的生成、生长和突触形成是必需的。小RNA在神经元胞体和树突的差异表达谱表明，大部分miRNAs位于神经元的树突，而且在树突和胞体呈梯度表达。在神经元突起和突触形成中研究较多的是mir-134和mir-132。mir-134是一种脑组织特异性miRNA，在树突尤其是突触中含量丰富。在海马发育的过程中mir-134的表达水平增加，出生后13 d达到高峰〔24〕。肌源性神经营养因子和去极化刺激神经元能诱导mir-379-410簇包括mir-134的表达〔25〕，这种诱导通过Mef2转录子介导，mir-134的目标是Pumilio 2，它是一种RNA绑定蛋白，能够抑制蛋白质的翻译与树突的发生〔26〕。在树突棘，Limk1的局部翻译对于突触棘的体积是很重要的，mir-134的靶转录子编码Limk1，能够抑制突触棘的生长，神经营养因子的刺激能够抵抗mir-134对Limk1的抑制作用，恢复Limk1的局部翻译〔24〕。在腺苷反应原件结合蛋白(cAMPresponse element binding protein，CREB)的调控下，miRNA-132在培养的神经元中表达。CREB是神经元可塑性、成熟和形成过程中一个关键的调节因子，CREB的活化可以被神经元电位相关的刺激因子快速诱导〔27〕，活化后的CREB诱导miRNA-132，通过活化GTP酶活化蛋白P250促进神经突的生长〔28〕。

3 MiRNAs与神经退行性疾病

神经退行性疾病是由大脑和脊髓的神经元退行性病变引起的一类疾病。主要包括阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等。近年来研究发现，miRNA广泛参与了神经退行性疾病的发生、发展。

3.1 MiRNAs与AD AD是以进行性痴呆为主要临床表现的最常见的一种神经退行性疾病，其特征性病理变化是在脑组织中出现老年斑 (SP)和神经纤维缠结 (NFT)。老年斑主要由Aβ蛋白构成，神经元纤维缠结包括异常聚集和过度磷酸化的Tau蛋白。Aβ肽是有淀粉样前体蛋白(APP)经过β-分泌酶(BACE1依赖)和r-分泌酶(PSEN-早老素依赖)的顺序裂解而产生。在APP和PSEN基因突变引起家族性AD的基础上，Hardy等〔29，30〕提出了淀粉样蛋白级联假说，表明 Aβ的过度产生单一的因素就可导致神经缠结的形成及神经元的死亡。最近，在人类临床试验中发现，淀粉样蛋白依赖的途径不足以引起严重的神经元退行性变及痴呆。越来越多的研究发现，AD的发生〔31～33〕与 miRNAs关系密切。

miRNAs与在AD领域的研究是Lukiw〔31〕通过对正常人及AD患者大脑中13种miRNA的观察开始的。此后，研究者完成了总miRNA在AD大脑及周围神经系统的分析〔34，35〕，鉴定了AD或神经退行性疾病特异性miRNA，包括miR-29，miR-9，miR-15a，miR-181c，miR-101，miR-106b，miR-146a 和 miR-107。这些 miRNA中有一些能够直接调节 APP(miR-106，miR-101)〔33～36〕、BACE1(miR-29，miR-107)的产生〔31～33〕，引起淀粉样蛋白的产生增加。

神经元Dicer基因选择性敲除的小鼠，不仅可以引起大脑体积缩小、脑室扩张、神经炎症、细胞凋亡等〔13，14，37〕，同时还可导致AD样的内源性Tau蛋白的过度磷酸化〔13〕。Shin等〔38〕研究发现，少突胶质细胞中Dicer的丢失能引起神经元轴突变性，同时伴有异常的轴突运输及内源性的APP的聚集。miRNA除了引起疾病相关基因如APP和BACE表达，可能通过更加精细的机制参与疾病的发生和发展。持续性miR-29缺乏不仅能导致BACE1和Aβ水平的升高，而且能够影响神经元的甲基化〔39，40〕。Wang 等〔41〕首 先 通 过 芯 片 技 术 检 测 了 APPSwe-PS1M146L模型和AD小鼠全miRNA谱的变化，结果发现，在37 种不同表达的 miRNA 中，miR-20a、miR-29a、miR-125b、miR-128a和miR-106b的表达明显下调，而miR-34a、let-7、miR-28和miR-98表达上调〔42，43〕。在突变的小鼠中 miR-34a的上调可以通过bcl-2调节细胞凋亡〔41〕。通过miRNA实时定量RT-PCR研究发现，miR-106b在AD小鼠3个月时上调，6个月时下调。

3.2 MiRNAs与ALS ALS是一种选择性运动神经元缺失的神经退行性疾病，病变主要累及脊髓前角、脑干和额叶皮质的运动神经元。90% ～95%为散在性ALS(sporadic ALS，sALS)，病因不明，5% ～10%为家族性 ALS(familial ALS，fALS)，具有家族遗传倾向，常表现为常染色体显性遗传，SOD1基因突变是fALS最常见的原因，约占 fALS的20%，TARDBP和 FUS/TLS基因突变约占fALS的10%，其他的一些基因，如ALS2、SETX、VAPB、ANG、FIG4、SPG11、DAO 和 OPTN 与一些罕见的或非典型的fALS有关。目前，关于ALS与miRNA的报道非常少见。

TDP-43(TAR DNA结合蛋白，TARDBP)是一种异质性核糖核蛋白(hnRNPs)的同源异构体，hnRNPs参与RNA的加工过程，TDP43是ALS和FTLD的一个关键因素。这种蛋白高度保守，广泛表达，主要定位在细胞核，少量存在于细胞质〔44〕，是神经退行性疾病核内包涵体的主要成份，它广泛参与基因的转录、剪切、维持mRNA的稳定性等过程。TARDBP基因的突变在3%～4%的fALS和约2%的sALS病人被发现。多数TARDBP基因突变是外显子6的错义突变，编码甘氨酸丰富的C末端，允许结合单链DNA、RNA和蛋白质。已有报道，TDP-43能够与Drosha相互作用，从而参与pre-miRNAs的产生，促进miRNAs的合成。

miR-206是一种骨骼肌神经肌肉特异性miRNA，是一种双顺反子转录产物。Williams等〔45〕发现，在G93A-SOD1转基因鼠的下肢肌肉中检测了320种miRNA，其中miR-206明显上调，其上调与神经症状的出现相伴随。同时还发现，切断坐骨神经后，同样也会引起miR-206明显上调。引起miR-206上调的原因与骨骼肌蛋白和肌细胞生成素有关，这是两种骨骼肌特异性的转录因子，通过与编码miR-206的基因上游结合并且激活了miR-206的转录，使得miR-206的表达上调。为了明确miR-206在ALS中的作用，通过对miR-206-/-鼠发现，miR-206基因的丢失不会影响疾病的发作，但是可以加速疾病的进展，生存期缩短。通过对神经肌肉连接处的研究进一步发现，miR-206能够促进神经肌肉突触的代偿性增生从而延缓ALS进展。

Haramati等〔46〕制备了运动神经元(motor neuron，MN)Dicermut的小鼠模型，研究发现，MNDicermut模型中miRNA活性丧失，功能学显示去神经性肌萎缩症状，表现为进行性运动功能障碍;形态学检查发现腰段脊髓前角运动神经元数量减少，星形胶质细胞反应性增生;同时研究还发现脊髓运动神经元轴突数量明显减少，存活轴突虽然能够到达运动终板，但是神经肌肉接头(NMJ)处的结构明显异常，而脊髓背侧的感觉神经元轴突保持完整;进一步研究还发现MNDicermut小鼠不能正常协调神经丝(NEF)亚单位，神经丝重链(NEFH)表达明显上调，miRNA-9明显下调，而且进一步证实miRNA-9通过与NEFH mRNA的3'UTR的结合对NEFH的表达发挥了负调控作用。

De Felice等〔47〕通过对sALS病人的白细胞进行miRNA芯片检测发现，在人类911种miRNA中，hsa-miR-451，hsa-miR-1275，hsa-miR-328-5P，hsamiR-638，hsamiR-149 和 hsamiR-665表达明显下调，miR-338-3p表达明显下调，而这些差异表达的miRNA如何参与ALS的发生及发展仍需深入探讨。

3.3 MiRNAs与其他神经退行性疾病 PD是临床常见的神经退行性疾病之一，研究发现〔48〕miR-133b通过对Pitx3基因的调控参与了PD的发生。miR-433调控FGF20蛋白被翻译，从而调节-synuclein的表达，参与了PD的发生〔49〕。HD是由于CAG三核苷酸重复序列过度扩展导致非正常亨廷顿蛋白产生的一种恶性常染色体显性神经退行性疾病。研究发现，多种miRNA参与了HD的发生及发展，在HD小鼠中miR-124a〔50〕表达下调，在HD患者脑皮层中 miR-132、miR-9和miR-9〔51〕等表达下调，这些差异表达的miRNA通过对靶基因的调控广泛参与了HD的发病。

总之，近几年来，对miRNA的研究已成为生命信息领域中的一个重要方向。miRNA种类众多，广泛参与多种生物学过程，在体内对靶基因发挥重要的负性调控作用。因此，研究miRNA的功能及调控机制对于揭示疾病的发生、发展、开发新的治疗方案具有重要意义。

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