闫静（综述） 陈玲（审校）

（遵义医学院附属医院呼吸二科，呼吸医学研究室，贵州 遵义 563003）

甲型流感病毒致病机制的研究进展

闫静（综述） 陈玲（审校）

（遵义医学院附属医院呼吸二科，呼吸医学研究室，贵州 遵义 563003）

甲型流感的爆发给人类健康带来了重大威胁，近年来对甲型流感病毒致病机制的研究已取得了一定进展。本文从甲型流感病毒基因编码的蛋白质方面简述病毒致病性的研究进展。

甲型流感病毒；基因突变；致病性

流感病毒属正粘病毒科，甲型流感病毒基因组为含单股负链的RNA病毒，有包膜。根据血凝素（HA）和神经氨酰酶（NA）的不同，甲型流感病毒可分为不同亚型。甲型流感病毒基因组由8个RNA片段构成，编码11种蛋白质，在病毒识别宿主受体、传播、复制和致病性等方面起不同作用。

1 血凝素（HA）

血凝素HA特异性识别并结合宿主细胞表面受体，是决定流感病毒能否入侵宿主的关键步骤之一。Zhang Y 等研究发现H1N1病毒HA蛋白发生Gln226Arg的改变，使受体结合性由人唾液酸α2-6Gal至禽唾液酸α2-3Gal的转变，导致病毒无法在豚鼠中传播，并降低了病毒在雪貂肺组织的复制能力[1]。H3N2亚型的HA H156Q的改变发生抗体逃逸[2]。

2 神经氨酸酶（NA）

NA是镶嵌在病毒表面的另一个糖蛋白，H5N1亚型NA的致病性与其颈部长度相关，Yumiko M等研究发现高致病性流感病毒H5N1的NA基因颈部变短，对小鼠的致病力增强，但对鸡的致病力并不增强[3]。H5N1流感病毒氨基酸位点His274Tyr的改变可以降低病毒对奥司他韦的敏感性[4]。

3 RNA依赖性RNA聚合酶复合体

PB2、PB1和PA构成了RNA依赖性RNA聚合酶复合体，在病毒RNA合成、转录及感染等过程发挥重要作用。PB2蛋白由流感病毒基因组第1个节段RNA 编码，PB2蛋白某些位点单个氨基酸的变化可导致流感病毒毒力有较大的改变，如H5N1发生Asp701Asn突变，可致死小鼠[5]。P B1蛋白由病毒基因组第2个节段RNA 编码，PA蛋白由流感病毒基因组第3个节段RNA 编码，也与病毒毒力有关。

4 核蛋白（NP）

NP蛋白为流感病毒的主要结构蛋白，由流感病毒基因组第5个节段RNA编码，核蛋白NP与病毒基因组RNA及PB1、PB2、PA，参与RNA的复制和转录，形成核衣壳蛋白复合体（RNP），包裹着病毒基因组，而且能够协调病毒的复制、转录、装配及转运功能。NP蛋白氨基酸的点突变可以改变流感病毒的致病性，高致病性H5N1流感病毒NP蛋白发生Ala 184 Lys突变，可增加病毒的复制及病毒对鸡的致病性[6]。

5 基质蛋白（M）

基质蛋白M由流感病毒基因组第7个节段RNA 编码，其中M1蛋白构成病毒外部骨架。研究证明，流感病毒M1蛋白的C末端经修饰可感染小鼠。

6 非结构蛋白（NS）

NS蛋白是由流感病毒基因组中的第8个节段RNA 编码，NS1对于甲型流感病毒在细胞水平上与宿主的相互作用起重要作用。利用两株对鸡的致病性有差异的H5N1禽流感病毒的NS基因片段进行单基因替换，发现NS基因在致病性方面起着关键作用。

甲型流感病毒的致病力是多种因素相互作用的结果，不仅和病毒有关，宿主也起着重要作用，同时也是各种流感病毒致病因子与多种宿主免疫因子相互协同作用的结果。深入研究甲型流感病毒发病机制，为甲型流感的防控奠定基础。

[1] Zhang Y,Zhang Q,Gao Y,et al.Key molecular factors in hemagglutinin and PB2 contribute to efficient transmission of the 2009 H1N1 pandemic influenza virus[J].J Virol,2012,86(18):9666-9674.

[2] Wong KK,Rockman S,Ong C,et al.Comparison of influenza virus replication fidelity in vitro using selection pressure with monoclonal antibodies[J].J Med Virol,2013,85(6):1090-1094.

[3] Yumiko M,David E.S,Colleen T,et al.Neuraminidase stalk length and additional glycosylation of the hemagglutinin influence the virulence of influenza H5N1 viruses for mice[J].J Virol,2009,83( 9):4704-4708.

[4] Govorkova EA,Ilyushina NA,Marathe BM,et al.Competitive fitness of oseltamivir-sensitive and -resistant highly pathogenic H5N1 influenza viruses in a ferret model [J].J Virol,2010,84(16):8042-8050.

[5] Steel J,Lowen A C,Mubareka S,et al.Transmission of influ enza virus in a mammalian host is increased byPB2amino acids 627Kor 627E/701N[ J].PLoS Pathog,2009,5: e1000252.

[6] Wasilenko JL,Sarmento L,Pantin-Jackwood MJ.A single substitution in amino acid 184 of the NP protein alters the replication and pathogenicity of H5N1 avian influenza viruses in chickens [J].Arch Virol,2009,154(6):969-979.

R373.1

A

1671-8194（2013）16-0083-02

贵州省耐药结核病基础与临床科研创新人才团队（[2012]4011）