1 概 述

耶尔森菌属（Yersinia）含有18个菌种，属于肠杆菌科。其中鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）、小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica，Y.e）与假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis，Y.p）是对人类可以致病的病原体。该属细菌通常引起啮齿动物、家畜和鸟类等动物感染，人类感染鼠疫耶尔森菌主要是通过接触动物或被节肢动物叮咬，而小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌主要是通过食入被污染食物等途径感染［1］。耶尔森菌属的致病作用与其毒力质粒编码三型蛋白分泌系统和耶尔森菌蛋白有关［2］。三型分泌系统可以转运6种分泌的效应蛋白，参与致病作用。

细菌进入哺乳动物的宿主后会立即引起主要致炎性因子的上调，进行固有或非特异性的防御反应。通过细胞因子可以激发炎症反应，把侵入机体的微生物尽量清除。如果侵入机体的微生物不能被清除，那么早期上调的致炎因子将进行克隆选择，淋巴细胞将被活化，启动特异性免疫。伴随着感染的发生，致炎性因子最初是在Toll样受体的指导下表达的，最重要的受体是 Toll样受体（Toll－like receptors，TLRs）2和4，它们可以分别识别脂蛋白，肽聚糖和脂多糖成分。通过与这些分子相互作用，可以激发细胞内的信号，进而激活核因子Kappa B（NK－kB），诱导产生细胞因子［3］。其中主要包括：肿瘤坏死因子－α（TNF－α），γ－干扰素（IFN－γ），白细胞介素家族，细胞趋化因子，转录活化因子及一些参加免疫反应的酶类等。

2 鼠疫耶尔森菌

2.1 基本情况 鼠疫耶尔森菌俗称鼠疫杆菌，是鼠疫的病原菌，鼠疫是一种烈性传染病，死亡率极高，历史上曾经发生过3次世界性大流行。其致病作用与F1抗原、V抗原的抗吞噬作用及鼠毒素和内毒素的毒性作用有关［1］。

2.2 主要细胞因子变化

2.2.1 致炎性细胞因子（IL－6，IL－17，IL－12，TNF－α，IFN－γ） 人类的鼠疫主要有三种临床类型，腺鼠疫、肺鼠疫及败血性鼠疫。其中肺鼠疫死亡率高。原发性肺鼠疫患者血清中的细胞因子的检测发现，白细胞介素－2（IL－2），IFN－γ、TNF－α、IL－4和10水平与正常人血清内的水平无差异。而患者血清中仅有IL－6水平显著提高，并有清晰地时间过程，而且在鼠疫的恢复期IL－6开始下降。提示IL－6可能是肺鼠疫进展的预后标志［4］。利用减毒活鼠疫杆菌菌株D27－pLpxL接种B细胞缺陷的小鼠的实验可以增加肺内细胞产生IL－17，TNF－α和IFN－γ，结果证明了IL－17表现出通过助推免疫及提升保护作用，可对致死剂量的肺鼠疫杆菌感染产生保护［5］。另外发现来源于抗原提呈细胞的IL－12针对鼠疫感染具有保护作用，可以作为分子佐剂来提高针对肺鼠疫的免疫应答［6］。

TNF－α和IFN－γ戏剧性的下调是鼠疫的特征。而鼠疫耶尔森菌在体内诱导巨噬细胞的凋亡也是由机体内炎性因子下调导致的［35］。实验证明鼠疫菌的V抗原（毒力质粒编码的抗原蛋白）可以间接或直接抑制 TNF－α和IFN－γ的表达［3］。在大鼠的腺鼠疫模型中，TNF－α和IFN－γ及 GM－CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）仅在具有毒力菌株感染的大鼠败血症期才能被诱导［10］。而在小鼠感染了10倍的最小致死剂量（MLD）的带有毒力质粒的鼠疫耶尔森菌后，IFN－γ未被检测到，而TNF－α也是在小鼠死亡前才检测到有意义的水平。而小鼠感染非毒力的突变菌株后会出现快速而显著生成TNF－α和IFN－γ［11］。这证明了 TNF－α和IFN－γ被耶尔森菌毒力菌株所抑制。另外小鼠的肺炎型鼠疫模型中证实对鼠疫的保护作用依赖于 TNF－α和IFN－γ［7］。同时利用鼠疫菌的F1（封套抗原）和V抗原蛋白免疫动物，结果也证实了TNF－α和IFN－γ对肺鼠疫的保护作用［8］。利用CO92型菌株分泌的外蛋白H突变体（△YopH）鼻内感染小鼠后，表现为TNF－α缺陷的小鼠对CO92菌株分泌的△YopH具有易感性，并且40%的小鼠对感染不具抵抗力［9］。三型分泌系统分泌的效应外蛋白J（YopJ）可以通过抑制细胞分裂素活化蛋白激酶家族成员的活性，如抑制丝裂原活化蛋白激酶（MKK）和核因子KB抑制剂激酶－β（IKKβ），进而抑制炎症细胞因子TNF－α和白细胞介素－8的产生，最终可诱导巨噬细胞凋亡［16，38－41］。

2.2.2 抑炎性细胞因子（IL－10） V 抗原（LcrV）是耶尔森氏菌三型分泌系统（T3SS）的重要组成部分，LcrV的产生需要分泌蛋白B（YopB）和蛋白D（YopD）共同调节，通过极化移位进入宿主细胞［13］。多数研究已经表明，LcrV可诱导表达抗炎细胞因子IL－10，进而抑制细胞因子TNF－a和IFN－γ 的 产生［36－37］。另外它可直接与炎症因子IFN－γ相互作用，下 调IFN－γ［12］。同时IL－10可以抑制脂多糖（LPS）的内毒素性死亡，通过下调这些炎性细胞因子（主要是IL－1，IFN－γ，TNF－α），这些炎性细胞因子参与LPS引起的内毒素性死亡［14］。而特异性抗－V抗原的抗体，能对鼠疫耶尔森菌进行被动免疫，能够显著刺激机体合成IFN－γ和 TNF－a［11］。V蛋白抗原是鼠疫耶尔森菌的潜在的保护性抗原，可以成为人类疫苗的组分之一，而且V抗体的保护机制并不依赖于IL－10［15］。另外高水平的IL－10可增加V抗原的毒力，进而抑制炎症细胞因子生成［14］。抗－V抗原的抗体［43－44］或 TNF－α与IFN－γ［42］会使小鼠在感染鼠疫菌后减少功能丧失或死亡的发生。

3 小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌

3.1 基本情况 小肠结肠炎耶尔森菌是引起人类严重小肠结肠炎的病原菌，定植在多种动物体内，通过污染食物和水，经粪口途径或接触染疫动物而感染。近年本菌某些血清型引起肠道传染病暴发流行而受到重视。小肠结肠炎耶尔森菌致病通过V－W抗原的抗吞噬作用，部分血清型菌株可以产生耐热性肠毒素，与大肠埃希菌肠毒素ST相似，O抗原与人体组织有相似抗原，刺激机体产生自身抗体，引发自身免疫病。小肠结肠炎耶尔森菌感染之后可引起很严重的后遗症，如结节性红斑、反应性关节炎、心内膜炎等，甚至死亡。而假结核耶尔森菌存在于多种动物肠道内，人类感染较少，主要通过进食污染的食物而感染。小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌，都可在肠粘膜下层淋巴组织内形成典型的病理特征——派尔斑。

3.2 细胞因子变化

3.2.1 致炎性细胞因子（IL－8，IL－6，IL－12，IL－18，TNF－α，IFN－γ） 肠粘膜上皮细胞是病原体侵入的第一道防线。白细胞介素－8（IL－8）是人类肠上皮细胞在感染小肠结肠炎耶尔森菌后分泌的，它是一种巨噬细胞的趋化物，参加免疫应答［17，22］。而上皮细胞所分泌的IL－8，不仅依赖于该种菌体对细胞的侵袭，还依赖于上皮细胞的极化程度，即已经向两极分化的上皮细胞对于耶尔森菌的侵袭不分泌IL－8［18］。致病性小肠结肠炎耶尔森菌诱导IL－8的水平明显低于非致病性小肠结肠炎耶尔森菌。而IL－8的分泌被蛋白B（YopB）和蛋白D（YopD）所抑制，且两种蛋白的存在对于这种抑制作用是必需的［17］。人类脐静脉内皮细胞感染不同株小肠结肠炎耶尔森菌后，发现脐静脉内皮细胞释放的IL－8和IL－6及细胞间粘附分子1的表达都被以蛋白P（YopP）依赖的形式所下调［19］。同时表现出高毒力（生物型1B）株比低毒力（生物型2，3，4）株能更加有效的抑制机体的炎症反应［19］。另外体内的IL－6能调节参与小肠结肠炎耶尔森菌感染的一些免疫调节性细胞因子的水平［20］。当注射IL－6的白细胞介素－6缺陷（IL－6－/－）的小鼠被小肠结肠炎耶尔森菌感染后，MCP－1（单核细胞趋化蛋白1），IL－10，TNF－α，IFN－γ会低于不注射白细胞介素－6的小鼠体内的水平，而TGF－β1（转化生长因子－β1）会升高［20］。有实验表明早期的宿主对耶尔森菌的应答是通过上皮细胞生成的IL－8，MCP－1（单核细胞趋化蛋白1），粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）来维持的［21］。野生型小肠结肠炎耶尔森菌抑制小鼠的树突状细胞（DC）释放IL－12［27］。IL－12可以作为一种免疫佐剂，与耶尔森菌热休克蛋白60（HSP－60）免疫刺激物协同免疫，显著的提高对耶尔森菌感染的特异性抵抗［34］。内源性IL－12可以激发感染小肠结肠炎耶尔森菌C57BL/6小鼠的自然杀伤细胞及促进CD4＋T细胞生成IFN－γ。IL－18也能诱导脾脏细胞生成IFN－γ，但要依赖于IL－12，而IL－12诱导IFN－γ则依赖于IFN－γ的受体介导的机制［33］。

TNF－a来源于巨噬细胞，在免疫调节和对抗感染的炎症反应中具有重要作用［24］，干扰素－γ也参与抗菌反应。C57BL/6J，BALB/CJ和129X1/Svj三种鼠的派尔斑，肠系膜淋巴结和脾脏部位的细胞悬液产生的细胞因子主要是Th1细胞表型炎症因子（TNF－α和IFN－γ）［23］。感染野生型毒株的巨噬细胞会释放更少的TNF－α，这是由YopP抑制而导致的［26］，YopP也介导了感染野生型小肠结肠炎耶尔森菌后树突状细胞的凋亡［27］。外蛋白B（YopB），也可以抑制TNF－a的生成，YopB抑制TNF－a的作用可以帮助耶尔森菌逃避宿主的防御［24］。耶尔森菌感染易感性的小鼠，特异性T细胞的增值较弱，IFN－γ产物直到感染的21天才能检测到。感染有抵抗性的小鼠，特异性T细胞的增值十分显著，而且产生了大量的IFN－γ来杀伤病原体。去除IFN－γ后可使抗性小鼠失去对耶尔森菌的抵抗力［28］。同时IFN－γ的诱导是IL－12保护耶尔森菌病是重要的部分［32］。而且在抵消了TNF－a和IFN－γ作用之后会加速耶尔森菌病从派尔斑到脾脏的播散速度［25］。

3.2.3 抑炎性细胞因子（IL－10） IL－10是介导耶尔森菌感染后免疫抑制的主要细胞因子［27］，参与中和或缓冲 TNF－a和IFN－γ［45，47］。小肠或鼠疫耶尔森菌的V蛋白抗原注入小鼠体内后，可诱导巨噬细胞释放IL－10，IL－10能抑制 TNF－a的生成，而利用抗－IL－10的抗体处理后可以消除对TNF－a的抑制，在IL－10缺陷的小鼠内即使注入V蛋白抗原也不会发生 TNF－a的抑制［29］。另外发现IL－10的改变也与假结核耶尔森菌感染有关［46］。假结核耶尔森菌感染的小鼠IL－10升高，进而导致IFN－γ降低［48］。IL－10的释放是通过 Toll样受体2（TLR2的）介导的［2］。但耶尔森菌诱导的巨噬细胞生成的IL－10并不依赖于Toll样受体2和V抗原，并且可由三型分泌系统所抑制。Toll受体2缺陷的小鼠与野生型小鼠对肠道致病性的耶尔森菌的易感性是无区别的。Toll受体2缺陷的小鼠和正常的小鼠组织内IL－10，肿瘤坏死因子－α，IL－6，γ－干扰素及巨噬细胞趋化蛋白1的水平也是相似的。单独的Toll受体2缺陷不影响巨噬细胞对细胞因子的反应，也不影响细胞的生长和存活［31］。耶尔森菌属的外蛋白M（YopM）的毒力作用与感染假结核耶尔森菌的小鼠血清中升高的干扰素－γ，IL－18及IL－10有关。感染假结核耶尔森菌的小鼠，外蛋白M介导的IFN－γ的抑制的一个新颖的解释即是IL－10的升高［30］。同时有实验发现外蛋白J既可以抑制炎性细胞因子TNF－a的生成，又可以抑制IL－10的表达。

4 总 结

从上述关于耶尔森菌属与细胞因子的总体关系看，致病性耶尔森菌侵入机体后，对机体的影响主要是抑制机体的抗菌反应，抑制炎症反应。主要表现为一方面下调或抑制主要炎症细胞因子。如原发性肺鼠疫患者血清中白细胞介素－2（IL－2）、TNF－a、IFN－γ、IL－4，10与常人相近［4］；另外 YopJ可以通过抑制细胞分裂素活化蛋白激酶家族成员的活性，抑制TNF－a和IL－8的产生，最终诱导巨噬细胞的凋亡［16，38－41］；虽然小肠耶尔森菌可以诱导人类肠上皮细胞分泌IL－8，但致病性小肠结肠炎耶尔森菌诱导的IL－8的水平明显低于非致病性小肠结肠炎耶尔森菌。而IL－8的分泌被YopB和外YopD所抑制，且两种蛋白对这种抑制作用是必需的［17］；感染野生型毒株的巨噬细胞会释放更少的TNF－a［26］。而且具有抗菌能力的细胞因子都在耶尔森菌病的晚期被诱导，早期或中期未被发现，失去了最佳时期。另一方面表现为上调或促进主要抗炎因子。如原发性肺鼠疫患者血清中IL－6升高，IL－6可调节参与炎症反应的细胞因子的水平，可以作为鼠疫病程的标志物［4］；LcrV可诱导表达抗炎细胞因子IL－10，进而抑制细胞因子 TNF－a和IFN－γ的上调［36－37］。这些结果虽然有限，但有利有我们更好的理解耶尔森菌对机体细胞因子所引起的变化和影响。

就目前的关于耶尔森菌感染后细胞因子的研究情况来看，都是限于单一细胞因子的研究，细胞因子之间的相互作用研究较少，且细胞因子变化的机制研究仍是空白；细胞因子变化大多与耶尔森菌的三型分泌系统的效应蛋白有关，但多数效应蛋白的作用仍未清晰揭示；另外人类感染耶尔森菌与利用鼠类建立耶尔森菌感染模型的细胞因子的变化是不一致的；致病性耶尔森菌与非致病耶尔森菌感染鼠类引起细胞因子的变化也存在差异。故此需要我们对已有的实验结果进行总结和思考，进而帮助我们进一步全面的探索耶尔森菌属的致病机理。

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