魏倩倩 郭晓燕 商慧芳

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种常见的神经系统变性疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常等运动症状为主要表现。近年来，越来越多的研究发现PD患者还表现出一系列非运动症状，如睡眠障碍、嗅觉障碍、抑郁、焦虑、自主神经功能障碍等[1]。其中嗅觉障碍十分常见，约为45%～96%[2,3]，部分PD患者嗅觉障碍早于运动症状，因此早期发现和检测嗅觉障碍，可协助PD的早期诊断、鉴别诊断及早期干预。本文就帕金森病嗅觉障碍的研究进展进行了综述。

1 PD嗅觉障碍概述、表现形式

1.1 PD嗅觉障碍概述早在1975年Ansari就首先报道，嗅觉障碍是PD十分重要的亚临床标志[2]。Montgomery等[4]对40名具有嗅觉减退的PD患者的亲属进行了两年前瞻性随访研究，发现10%的具有嗅觉减退的PD患者的亲属诊断为PD，单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography,SPECT）检查发现，12%具有嗅觉减退的PD患者的亲属多巴胺能神经元突触前异常，而那些不具有嗅觉减退的PD患者的亲属均未诊断为PD，SPECT检查亦正常。Haehner等[3]检测了400名PD患者的嗅觉功能，其中45%的PD患者出现了功能性嗅觉丧失，51.7%的PD患者出现了嗅觉减退，而仅3.3%的PD患者嗅觉正常。以上研究表明，嗅觉障碍既可以出现在PD临床前期，也可以出现在PD病程中，可能是PD可靠的特征性症状。

在Braak提出的PD神经病理分期中，1期为嗅球和嗅前核出现路易小体和α-synuclein聚集，而黑质无明显病理改变，这可能是嗅觉障碍出现在PD临床前期或早期的病理基础。一些电生理和影像学研究也证实PD患者的嗅觉通路或嗅觉相关结构异常。有研究表明PD患者嗅觉诱发

电位(olfactory evoked potentials,OEPs)潜伏期较对照组延长，而波幅正常；Siderowf等[5]通过SPECT研究发现，在疾病早期，宾夕法尼亚大学气味识别试验（the university of pennsylvania smell identification test，UPSIT）评分较低的PD患者壳核内多巴胺转运体（dopamine transporter,DAT）摄入量较少；Brodoehl等[6]通过核磁共振研究发现，PD患者双侧嗅球体积较对照组减少，且左侧更明显；Hummel等[7]通过功能核磁共振研究发现，PD患者海马、杏仁核神经元活性降低，这可能与PD患者嗅觉敏感度下降有关。

1.2 嗅觉障碍的表现形式 嗅觉功能可能受性别、年龄、有无吸烟史、感染等因素的影响,因此检测前需排除鼻或鼻窦疾病、颅脑外伤、癫痫以及其它可能引起嗅觉障碍的疾病。PD的嗅觉障碍主要表现在气味辨别、气味识别、气味记忆及再认等方面，每个方面的损害程度在PD患者中并不完全相同，对嗅觉障碍类型的区别有助于发现更敏感的检测指标。嗅觉检查包括对患者的主观检测即嗅觉神经心理学的评估,包括嗅觉察觉阈值、嗅觉识别、嗅觉区分及嗅觉记忆四个方面,而客观检测主要从嗅觉诱发电位及影像学两方面进行评估。PD患者气味识别能力的下降早于气味感知障碍，提示气味记忆可能首先受损。Verbaan等[8]通过检测295名PD患者嗅觉后发现，61%的PD患者出现嗅觉识别能力下降，43%存在辨别缺陷。张丽燕等[9]发现在PD患者中以嗅觉识别阈值作为嗅觉减退的标准，其敏感性为70%，明显高于以嗅觉察觉阈值作为嗅觉减退的标准的敏感性（48%），提示嗅觉识别阈值是更敏感的PD患者嗅觉功能减退的筛选指标。

2 PD患者出现嗅觉障碍的原因

2.1 遗传因素 不同的PD致病基因突变对嗅觉功能的影响不同。如，Herting B等[10]发现α-synuclein基因突变的PD患者易出现嗅觉功能减退，但Parkin基因突变的青年型PD患者的嗅觉功能相对完好；Correia Guedes L等[11]发现LRRK2基因G2019S突变的PD患者易发生嗅觉障碍，而且其他研究还发现不仅具有这种突变的PD患者出现了嗅觉障碍，携带者亦出现了嗅觉障碍[12]。这些研究表明不同基因突变对嗅觉功能的影响不同，提示遗传因素可能是影响PD嗅觉障碍的重要因素，但具体的机制还需进一步的研究证实。

2.2 相关蛋白的改变PD的主要病理改变是在变性的多巴胺能神经元中出现以α-synuclein为主要成分的包涵体和Tau蛋白相关的神经纤维的聚集。在出现嗅觉障碍的PD患者中，杏仁核、嗅皮质等部位也发现这些含有异常蛋白的包涵体和神经纤维聚集，Del Tredici等[13]发现分别有47%、40%、58%的PD患者在嗅球、嗅前核和嗅束出现αsynuclein的聚集，而鼻嗅粘膜上皮未发现上述病理改变，表明PD患者的嗅觉障碍主要与中枢嗅觉通路出现异常蛋白聚集有关。研究显示阿尔茨海默病、路易体痴呆中嗅前核的tau蛋白纤维缠结与嗅觉减退有关，转基因大鼠在嗅球中过度表达tau蛋白可出现嗅觉减退[14]。tau蛋白相关的神经纤维缠结也是PD重要的病理改变[15]，但PD tau蛋白是否与嗅觉减退有关还需要进一步研究证实。

2.3 神经递质的改变 PD患者出现嗅觉障碍与突触间的神经递质异常有关，包括多巴胺和其他类型的神经递质，这些神经递质的异常早于PD的病理改变，甚至可能促进PD病理的进展[16]。研究发现多巴胺系统功能的失调和乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等系统的损害可能共同参与PD嗅觉障碍的发生。

研究发现[17]嗅结节及其他中脑结构接受来自中脑背盖区的多巴胺传导，而PD患者黑质纹状体系统多巴胺合成减少，从而影响了嗅觉信息的传导和整合，引起嗅觉功能障碍。也有研究发现[18]，PD患者嗅球中酪氨酸羟化酶免疫阳性细胞数量是正常对照组的两倍，认为PD早期出现的嗅觉减退可能因为嗅觉相关结构中抑制性多巴胺能神经元增多，这种增多是对黑质多巴胺能神经元减少的代偿反应，这也解释了PD患者嗅觉减退并未随着左旋多巴治疗而改善的现象。因此，多巴胺系统与PD嗅觉障碍改变的确切机制还有待进一步的研究证实。

合并嗅觉障碍的PD及其他神经变性疾病患者常伴基底核乙酰胆碱的减少。一项纳入58名PD患者的正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)研究[19]发现UPSIT得分与海马、杏仁核及新皮质的乙酰胆碱酯酶活性有关（r值0.55～0.63），提示这些部位的胆碱能活性降低可能是导致PD患者嗅觉减退的因素。蓝斑核参与去甲肾上腺素向嗅球及嗅觉相关结构的传导。Del Tredici等[13]发现68%的PD患者蓝斑核去甲肾上腺素能神经元丢失，去甲肾上腺素合成减少，嗅球和嗅觉相关结构的传导出现异常，嗅觉障碍的发生可能与蓝斑核出现α-synuclein的聚集有关。

此外，大鼠PD模型研究[20]发现，5-羟色胺神经纤维至嗅球的传导阻滞，可导致嗅觉障碍；人类病理学研究[21]发现PD患者嗅球、尾状核、扣带回、海马、丘脑等部位5-羟色胺明显减少，因此，5-羟色胺也可能参与了PD嗅觉障碍的发生。

2.4 环境因素的影响除遗传因素、相关蛋白改变及神经递质外，PD的危险因素也可能是嗅觉减退的独立危险因素，如年龄、脑外伤、病毒感染、金属离子、接触农药等[22]。病毒、金属离子、农药等可直接通过嗅上皮进入大脑，诱导炎性反应，并在嗅球及前脑其他区域产生与PD类似的神经病理反应[23]。

3 嗅觉障碍检查的意义

3.1 嗅觉障碍与PD的早期诊断 美国Honolulu心脏计划[24]对社区2267例无PD、无痴呆的老年男性随访8年，在前4年内嗅觉减退者发生PD的风险是嗅觉正常者的5.2倍，而后4年内出现嗅觉减退者发生PD的风险较嗅觉正常者没有明显增加。根据以上前瞻性研究结果，研究者提出嗅觉障碍可能早于PD的运动症状约4年。许多研究者通过检测PD患者一级亲属的嗅觉功能，明确嗅觉减退者是否比正常人更易患PD。Ponsen等[25]对361名PD患者的一级亲属进行了嗅觉检测及多巴胺转运体的SPECT检查。经过两年的随访，在嗅觉检查得分最低的40名亲属中10%诊断为PD，并且SPECT检查也发现多巴胺转运体活性降低，而占总人数10%、得分最高的亲属无一人诊断为PD，其余嗅觉减退的亲属平均多巴胺转运体活性低于嗅觉正常亲属。以上研究表明，嗅觉障碍可能是预测PD发病的一个指标。因此，嗅觉功能检测对于预测PD高危人群是否发病可能具有一定价值，帕金森病运动症状结合全面的嗅觉检测可协助帕金森病的早期诊断。

Siderowf等[26]检测了PD患者亲属2228例及对照组2771例的嗅觉，所有受试者年龄均大于50岁，结果显示两组的UPSIT得分无明显差异。但是低分组较高分组更易合并有快速动眼期睡眠障碍、焦虑、抑郁、便秘及精细运动功能障碍等PD的危险因素。该研究仅为横断面研究，所以低分组PD的发病风险是否升高还需要进一步的前瞻性研究证实。

3.2 嗅觉障碍与PD的鉴别诊断嗅觉障碍可见于部分神经系统变性疾病，如PD、弥散性路易体病等，多系统萎缩表现为轻微的嗅觉缺陷，而血管性帕金森综合征、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹的嗅觉功能完好。McKionn等[27]的研究也发现，特发性震颤、不宁腿综合征以及轻度认知功能减退患者的嗅觉功能正常或轻度减退。因此，嗅觉功能检查可协助鉴别PD与进行性核上性麻痹、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱发的帕金森综合征、皮质基底节变性及特发性震颤等[27-29]。2006年美国神经科学学会发布实用参考[30]，指出可考虑应用嗅觉检查鉴别PD、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性。

4 嗅觉检查方法

嗅觉检测简便、耗费低、无创伤。目前应用较多的评定神经系统变性疾病气味识别和气味辨别功能的方法是UPSIT评分法。这种评定方法分别检测40种固体气味，总分大于33分（能识别33种以上气味）为嗅觉功能正常，26-33分为轻度嗅觉障碍，19～25分为中度嗅觉障碍，≤18分为重度嗅觉障碍。UPSIT评分法敏感性和特异性较高，分别为80%和93.3%[31]。其他的嗅觉检测方法包括中国科学院半导体研究所研制的“五味嗅觉测试液”法，张丽燕等[9]采用此法联合分析嗅觉察觉阈值和嗅觉识别能力，发现敏感性和特异性分别为74%和91.7%。此外，还有意大利嗅觉鉴别测试[32]、12项目跨文化气味识别测试、日本嗅觉棒识别测试等检测方法。、客观检测中：OEPs是指由气味刺激诱发的,在头皮特定部位记录到的特异性脑电位,可直接反应嗅觉系统的生理活动。与UPSIT方法相比，OEPs的时间分辨能力较高，检测过程更简便，且不受被检者主观表达的影响，预示OEPs在帕金森病早期诊断上有良好的应用前景。但其重复刺激的间隔时间较长在一定程度上限制了OEPs的应用。多巴胺转运体的PET、SPECT功能成像、功能磁共振成像也是检测亚临床嗅觉障碍的重要方法，但其临床的应用还待普及。

5 结论

嗅觉障碍在PD患者中十分常见，其中部分患者嗅觉障碍症状早于运动症状。目前PD患者嗅觉障碍的发生机制并不十分清楚，可能与遗传因素、蛋白聚集、神经递质改变、环境因素等有关。对于有PD家族史、出现快速动眼期睡眠障碍、焦虑、抑郁、便秘及精细运动功能障碍等PD危险因素的人群可早期进行嗅觉功能检测及随访，可协助PD的早期诊断和鉴别诊断。多种方法均可检测PD患者嗅觉功能，以UPSIT评分法使用最为广泛，但这些方法还存在一定局限性，检测结果也尚未纳入PD的诊断标准中，因此有关PD的嗅觉障碍还需深入研究。

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