缪晓帆，杨兵

流行病学调查显示，高血压已成为导致过早死亡的首要原因[1]，而血压值与心血管疾病的风险之间有着直接的线性关系，控制不佳的高血压可导致冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、卒中和慢性肾脏疾病等发生风险增加。近年来，已有数种针对高血压治疗的创新医疗器械和装置处于开发和试验阶段，为全球疾病的控制带来了一些有益的尝试。

1 控制呼吸疗法

瑜伽、冥想以及聆听音乐都可通过降低交感神经活性来减小血压的不稳定性[2]。同样，改变呼吸方式，如减慢呼吸、采用风箱式呼吸控制法、将呼气动作延长均可以增加潮气量，刺激心肺牵张感受器，并通过中枢的反馈作用产生一系列降压效应[3]。目前，改变呼吸方式主要是通过RESPeRATE装置实现的。RESPeRATE由控制盒、绑在腰间的呼吸感受器和耳机组成，它通过感知并分析患者的呼吸模式，产生分别对应吸气和呼气的两音调旋律；随着用户逐渐将呼吸调整至与旋律相符，机器逐渐延长呼气音调，使用户到达每分钟小于10次的慢呼吸频率并配合呼气动作的延长。患者每周需使用RESPeRATE治疗（3～4）次，额定治疗时间45分钟，每次15分钟[3]。

多数研究认为，使用RESPeRATE治疗8周以后可以使血压明显下降。Grossman和Schein的试验对象分别为服用药物和未服用药物的高血压患者，患者被随机分为RESPeRATE治疗组和普通CD机对照组，结果表明8周后治疗组及对照组血压都有明显下降，前者为7.5/4.0mmHg和2.9/1.5mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者为15.2/10.0和11.3/5.6mmHg[4,5]。Meles在他的对照组未使用装置干预治疗，8周后治疗组的诊室血压平均下降5.5/3.6mmHg，家庭血压平均下降5.4/3.2mmHg，而对照组没有明显的变化[6]。Viskoper未使用对照组，RESPeRATE治疗8周后血压也平均下降12.9/6.9mmHg[7]。然而，Altena却认为，RESPeRATE对于高血压的治疗没有帮助，患者在使用该仪器治疗9周血压下降4.6/2.6mmHg，与对照组相比，差异并不明显[8]。

现在，RESPeRATE已经由美国食品和药品管理局批准用于降压治疗，目前还没有关于其副反应的报道。它可以作为高血压常规药物治疗以及一些非药物降压治疗的补充，适应人群可能包括[9]：①高血压前期或者轻度高血压需小幅降压的；②白大衣高血压或者不稳定型高血压需要通过行为反馈来减小应激反应的；③难治性高血压或对多种药物均不能耐受高血压的一种尝试性治疗；④寻求将血压调控至更理想状态的。

2 持续性正压通气

近年来众多的临床研究及流行病学研究均认为，阻塞性呼吸睡眠暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是高血压发病的一个独立危险因素，并且是引起难治性高血压的首要原因[10,11]。有大约60%的OSA患者合并存在高血压，而在高血压患者中有20%同时伴OSA[12]。持续性正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是治疗OSA的有效措施，CPAP设备由主机、导管、面罩及加湿器组成，其工作原理主要是通过主机内的空气压缩泵产生足够流量的气流形成正压，患者睡眠时经面罩吸入的加压气流对气道提供了一种外部压力支撑，可保证气道开放，防止通气时气道阻塞。

目前，已经有相关文献报道了将CPAP用于OSA相关高血压治疗效果。据Logan报道，11例难治性高血压合并OSA的患者经CPAP治疗2个月后，24小时平均收缩压下降了（11.0±4.4）mmHg[13]。Pepperell报道的降压幅度则较小，CPAP治疗组患者1个月后24h平均动脉压下降2.5mmHg，显著高于对照组（0.8mmHg）[14]，CPAP的降压效果在严重OSA患者好于轻中度OSA患者，在有严重窒息症状的患者好于窒息症状不明显的患者[13,14]。

在最近的一项前瞻性队列研究中，调查者对近1900例OSA及非OSA患者进行了平均12.2年的随访，结果显示，OSA患者的新发高血压概率显著高于非OSA患者，而长期进行CPAP治疗则能够降低此概率，这提示OSA对于高血压的发生和发展是一个可控制的危险因子，对中重度OSA患者长期进行CPAP治疗能够降低高血压发病率，且能够减慢处于高血压前期或隐匿性高血压阶段OSA患者的疾病进展，并且提高血压控制率[15]。

目前来看，在OSA相关高血压的患者进行CPAP治疗是安全且有效的，但还需更多的随访数据来证实其降压效果的持久性；同时也需要改善其佩戴的舒适程度来提高患者依从性。最近有人尝试用口腔矫正器（oral appliance，OA）治疗OSA相关高血压，也取得了一定的降压效果，可作为高血压合并轻中度OSA治疗的一种选择[16]。

3 压力反射激活治疗

临床上普遍认为，高血压患者往往伴有动脉壁压力感受器的功能受损，导致其生理反射的敏感性降低，进而引起调定血压的阈值上升[17]。压力反射激活治疗（BAT）是通过刺激颈动脉窦实现的，现在进入临床使用的刺激装置包括第一代Rhoes装置和第二代Barostim neo装置。Rhoes由一个皮下的脉冲发生器，导线以及位于两侧颈动脉窦的电极组成；而Barostim neo则在其基础上优化了设计，它仅在一侧颈动脉窦放置电极，脉冲发生器也更加小巧[18]。

BAT对于难治性高血压治疗的有效性和安全性已在大规模的对照试验中得到证实。BRASS研究纳入11例颈动脉内膜切除术后血压正常的患者，接受Rhoes短暂刺激治疗时，患者血压平均下降18/8mmHg，首次验证了在人体进行Rhoes治疗的可行性[19]。DEBuT-HT试验是一个非随机对照的二期临床研究，其结果显示45例难治性高血压患者置入Rhoes治疗3个月后血压平均下降21/12mmHg，随访2年后血压平均下降33/22mmHg[20]。而在Pivotal Trial研究中，265例患者在置入Rhoes后被随机分为立即治疗的A组和延迟治疗的B组，分别于术后1个月及6个月开始接受Rhoes治疗。6个月时，A组患者收缩压的下降程度以及降压达标率明显高于B组[21]；最近，Pivotal Trial经过53个月的随访，证实有88%的患者可从BAT显著获益，血压平均下降35/16mmHg[22]。一项非随机的开放试验验证了第二代Barostim neo的可行性，在该实验中共有30例患者置入该装置，术后6个月时血压平均下降（26.0±4.4）/（12.4±2.5）mmHg[23]。

对于BAT的安全性，DEBuT-HT及Pivotal trial研究的安全性终点均显示在其长时间的随访过程中鲜有重大不良反应的发生，大约仅有2%患者可能发生不良事件，包括：神经损伤、肺水肿、手术并发症以及伤口并发症[20,21]，而Barostim neo置入术后的相关并发症较Rhoes更少[23]。

4 肾交感神经射频消融术

在高血压动物模型的实验中，通过化学方法或外科手术阻断肾交感神经，能够阻止高血压的进展或减轻高血压的程度[24]；而对于高血压患者，肾交感神经射频消融术（renal sympathetic denervation，RDN）就是为将这一病理生理知识转化为特异性治疗方法迈出的重要步骤。RDN的对象主要为难治性高血压患者，术者将消融导管送至左、右侧肾动脉远端，由远及近分别选择4～6个螺旋式靶点进行消融，从而达到阻断肾脏交感传入纤维和传出纤维的目的[25]。

在过去的几年内，RDN已经在多个国家进入了临床实践阶段，使一些难治性高血压患者从中获益。HTN系列研究是对RDN疗效进行评价的主要证据来源。HTN-1研究中共纳入45例难治性高血压，这些患者首次接受RDN治疗便产生了持续的降压效应，与基线血压值相比，术后1年的诊室血压平均下降了27/17mmHg，两年后血压则平均下降了32/14mmHg[26]；而HTN-2研究在此基础上将其扩展为一个随机对照研究，术后6个月时RDN手术组患者与对照组之间的诊室血压差值为33/11mmHg，但24小时动态血压及家庭自测血压的差值均小于诊室血压，分别是11/7mmHg和22/12mmHg[27]。肾脏的交感神经主要分布于血管膜外，手术成功的关键在于通过射频能量使神经损伤且不引起相关并发症，如肾动脉狭窄、肾动脉夹层等[25]；动物实验则报道消融术后6个月肾动脉未见明显组织学和解剖学的改变，也证实了RDN的安全性[28]。从目前的研究来看，RDN对难治性高血压具有较好的应用前景，并有可能其扩展到其他与交感神经激活相关疾病的治疗。

5 深部脑刺激

深部脑刺激（DBS）用于治疗顽固性疼痛已经走过了近六十年的历史，它通过在脑组织的特定区域置入电极，并连续向该区域传送低频刺激信号来达到治疗目的，刺激部位的选择通常与疼痛的类型有关。DBS装置包括微电极、脉冲发生器（impulse generator，IPG）和延长线。术前通过立体定向系统及影像技术，可对深部核团进行精确定位[29]。

从2005年开始，陆续有文献报道在利用DBS装置治疗严重面神经痛等疾病时，选择性刺激中脑导水管周围灰质（PAG）区域，会引起显著的血压波动[30]。Green等对15例神经痛患者进行DBS治疗时发现，将电极放置于PAG腹侧可使血压平均下降10.3/4.6mmHg，而电极放置于PAG背侧可使血压平均升高10.8/7.4mmHg[31]。Patel报道了一例患有左侧躯体疼痛并伴随难治性高血压的男性，在置入DBS治疗5年的观察时间内，患者血压一直控制良好，为了证明是DBS装置起到的降压效果，研究人员曾尝试将该装置关闭，结果该患者血压很快升高，而在重新开启装置后血压又回落到正常范围[32]。众所周知，PAG与延髓有十分广泛的联系。延髓包含延髓腹外侧区、孤束核、疑核及迷走神经背侧核等多个调控血压的核团。外周感受器将信息传至延髓，通过各核团的相互作用以激活迷走反射通路并抑制交感反射通路，形成降压反射。此外，PAG与很多更高等中枢也有联系，间接参与了心血管功能的调控[33]。因此，PAG在外周及中枢对心血管功能的调节中起着类似“整合器”的作用。

对于DBS的安全性，目前的不良反应主要是手术相关的并发症和硬件相关的副反应，如颅内出血、感染以及电极错位等。未来将通过纳米技术研制更小型、更精确的电极，或许能够进一步提高手术的安全性。Gotoh甚至预测，今后DBS装置将可通过置留于血管的导线进行血压实时监测并不断调整电极刺激参数，使血压波动于设定范围[34]。

我们知道，神经调节的失衡与众多类型高血压的产生和持续都有密切关系。以上介绍的治疗措施均是从调整自主神经功能入手，通过器械和装置治疗，刺激外周感受器或抑制肾脏交感神经的传出信号或直接作用于心血管控制中枢，从而产生降压作用。对于难治性高血压患者，也可尝试将多种治疗方法进行结合的途径，提高降压达标率。

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