黄其伟 王国民 王毅

（1.南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南衡阳 421001；2.复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海 200032）

前列腺癌与其他恶性肿瘤一样，应争取早防、早诊、早治。寻求肿瘤标志物是目前肿瘤早期诊断常用的方法。本文就前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）和新发现的几种相关肿瘤标志物综述如下。

1 PSA

PSA是目前临床上广泛应用的检测指标，它是20世纪60年代末在研究免疫避孕过程中发现的。PSA是前列腺腺泡和导管上皮细胞分泌的一种分子量约34 000的单链糖蛋白，是精液的主要成分之一。其具有糜蛋白活性，能水解精液凝固蛋白，使精液液化。PSA蛋白只在前列腺组织中存在，在前列腺癌患者血清中也有不同程度升高。1986年美国食品及药品管理局推荐将血清PSA检测用于前列腺癌的诊断。

PSA在正常男性血清中的浓度为0～4ng／mL，在精液中含量较高，约为血清浓度的100万倍。目前研究［1］认为，当血清PSA＜4ng／mL时，约有15%的被检测者证实患有前列腺癌；4ng／mL＜PSA＜10ng／mL时，前列腺癌的检出率约为25%；PSA＞10ng／mL时，患前列腺癌的风险约为60%。PSA是前列腺组织特异性抗原，而非前列腺癌特异性抗原。所以，PSA不是真正意义上的肿瘤标志物。多种因素均可导致血清PSA升高，包括临床上穿刺活检时出现较多的“假阳性”和“假阴性”，从而导致PSA可信度降低。为此，研究人员一方面继续研究PSA速率、PSA密度、游离PSA百分比等，以提高PSA敏感性；另一方面也在寻求更为敏感和特异的肿瘤标志物。

2 前列腺癌相关标志物

2.1 前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3） PCA3是一种非编码 mRNA。1999年Bussemakers 等［2］通 过 Northern Blot 法 发 现PCA3，PCA3在正常前列腺组织中低表达，在其他多种组织器官中几乎不表达，在前列腺癌及其转移灶中高表达。Wright等［3］研究发现，PCA3在前列腺癌中的表达量是其在正常前列腺组织的66倍，PCA3在膀胱癌、乳腺癌、肾癌等肿瘤组织中均无表达。因此，PCA3基因具有前列腺癌组织特异性，是用作前列腺癌检测的良好标志物，其可以在前列腺癌患者的血液、尿液、精液中检测到，但主要表达于前列腺癌细胞内。血清中PCA3诊断前列腺癌的敏感性不及PSA。逆转录聚合酶链反应方法检测前列腺按摩后尿液中PCA3的表达量，敏感性为58%～82%，特异性为56%～76%［4］。Fradet等［5］对443例患者的研究显示，PSA＜4.0ng／mL的患者中，PCA3对前列腺癌检测的敏感性和特异性分别为74%和91%；4.0ng／mL＜PSA＜10.0ng／mL时，其敏感性和特异性分别为58%和91%；当PSA＞10.0ng／mL时，其敏感性和特异性分别为79%和80%。因此，PCA3可作为前列腺癌早期诊断和监测预后的肿瘤标志物。

2.2 NY－ESO－1（New York－esophageal squamous cell carcinoma－1） NY－ESO－1是一种近年新发现的癌－睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA）。CTA只在正常睾丸组织和肿瘤组织中表达，在其他正常组织中几乎不表达。1997年Chen等［6］采用重组cDNA文库血清学分析技术首次鉴定NY－ESO－1，其基因转录的mRNA最长为747碱基，表达的蛋白质可能是一个跨膜蛋白。NY－ESO－1是近年被发现的免疫原性最强大的肿瘤特异性抗原之一。作为肿瘤诊断指标，NY－ESO－1在前列腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤等多种组织类型肿瘤中有不同程度的表达［7］。在前列腺癌，尤其是晚期前列腺癌中，NYESO－1呈高表达，而在良性前列腺增生中无表达。Gati等［8］在23例前列腺癌患者中检测到9例NYESO－1阳性，阳性率为39.1%；而在23例前列腺增生患者中NY－ESO－1几乎不表达。由此可见，NYESO－1可以作为前列腺癌的筛查指标，但其单独应用时特异性和敏感性仍不如PSA，仍有待进行临床大样本研究。

2.3 XAGE－1b（X antigen family，member1b）XAGE是通过生物信息学方法发现的一类新的CTA基因，与多种肿瘤细胞的生长有关［9］。XAGE－1 有 4 种 转 录 异 构 体：XAGE－1a、XAGE－1b、XAGE－1c、XAGE－1d。XAGE－1b表达谱广、表达率高、免疫原性强。XAGE－1b基因编码一个含81个氨基酸的蛋白产物，在正常组织表达仅局限在睾丸，在胚胎和脑组织中低表达，而在肿瘤组织中如黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等中表达水平较高。Koizumi等［10］研究显示，54例前列腺癌组织样本中，14例（25.9%）可检测到 XAGE－1bmRNA表达，而 XAGE－1a、XAGE－1c、XAGE－1d分别只有1例、1例、3例表达，8例前列腺增生样本中均表达阴性。陈阳生等［11］对38例前列腺癌及40例良性前列腺增生病理组织标本进行研究发现，XAGE－1b在前列腺癌组织中的表达值为8.299±0.971，在良性前列腺增生组织中的表达值为3.007±0.916，差异有统计学意义，且XAGE－1b表达值随Gleason评分、临床分期和肿瘤恶性程度的升高而增加。XAGE－1b不仅在前列腺癌的早期诊断中有重要价值，在靶基因治疗方面也有潜力，其详尽机制尚不清楚。

2.4 SSX－2（synovial sarcoma，X breakpoint2）SSX－2基因也被称为 HD21、HOM－MEL－40基因，它属于SSX多基因家族成员，也属于CTA家族成员。SSX－2位于 Xp11.23－p11.22，DNA 片段长约11 042bp，编码一个含188个氨基酸的蛋白质。SSX－2在正常睾丸组织中表达，在甲状腺组织中微量表达。研究［12］发现，SSX－2基因在多种恶性肿瘤中均有表达，在黑色素瘤中的表达率为50%、胰腺癌为48.8%、肝细胞癌为30%、结肠癌为25%、乳腺癌为20%。Tureei等［13］在前列腺癌细胞株及组织中发现SSX－2表达，并认为其可作为免疫治疗的新靶点。Dubousky等［14］研究表明，SSX－2基因表达与肿瘤的分期、分级无关，说明其表达与肿瘤的恶性程度及病情进展无关。SSX－2的表达在肝癌和肺癌中的研究较多，在前列腺癌方面的研究少见。随着研究的深入，SSX－2有望成为前列腺癌早期诊断标志物，且其在前列腺癌抗原肽疫苗方面也有应用价值。

2.5 α－甲酰基辅酶 A 消旋酶（alpha－methylacyl－CoA racemase，AMACR） AMACR 是 一 种 由P504S基因编码的含382个氨基酸的胞质蛋白，能够消旋不同α－甲酰基辅酶A衍生物的甲基，在支链脂肪酸和其衍生物以及胆汁酸中间产物的β－氧化中发挥重要作用，这种作用可能与前列腺癌的发生有关。2001年，Jiang等［15］采用免疫组织化学方法检测AMACR，结果发现137例前列腺癌组织中均有AMACR表达，而在194例良性前列腺组织中未见表达或仅微量表达，提示AMACR可能是一种敏感性和特异性均较高的前列腺癌标志物。Sreekumar等［16］应用蛋白芯片、免疫印迹分析及酶链免疫吸附试验方法检测前列腺癌组和前列腺增生组患者血清中的AMACR水平，发现前列腺癌组患者明显高于前列腺增生组，PSA 4～10ng／mL时诊断前列腺癌的敏感度和特异性达77.8%和80.6%。温希平等［17］也证实，AMACR可作为前列腺癌的早期诊断标志物，且发现AMACR水平与Gleason评分、PSA水平无明确相关性。因此AMACR具有较高的敏感性和特异性，可辅助PSA应用于前列腺癌的筛查，提高前列腺癌的早期诊断率。

2.6 其他标志物 P90是一种蛋白磷酸酶PP2A癌抑制蛋白抗体，能抑制肿瘤抗体PP2A。抗P90抗体可在多种肿瘤中表达［18］。Shi等［19］研究发现，在133例前列腺癌患者中，30.8%有P90抗体表达，而在68例良性前列腺增生患者中仅1.5%有表达。晶状体上皮源性生长因子又称P75，是存在于细胞核内的蛋白，能上调热休克蛋白27基因的表达，加强抗凋亡的作用，其在前列腺癌、结肠癌、甲状腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中均有表达［20］。

3 多种肿瘤标志物的联合检测

肿瘤标志物是恶性肿瘤在发生、生长及转移过程中产生的物质。理想的肿瘤标志物应具有敏感性高、特异性好、能反应临床分期等特点。但其实没有任何标志物能100%达到要求，一种标志物可能出现在多种肿瘤中，或者一种肿瘤可能产生多种肿瘤标志物。因此，有学者［21］提出，肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤的早期诊断中能显著提高其敏感性与特异性。

前列腺癌的复杂的生物学特性使得单靠PSA检测难以达到令人满意的诊断效果。宋卫华等［22］对血清总PSA为0.2～20ng／mL的前列腺疾病患者，联合检测血清肿瘤特异性生长因子（tumor special growth factor，TSGF）和tPSA，发现PSA具有器官特异性而不具有肿瘤特异性，TSGF具有肿瘤特异性而不具有器官特异性，两者结合能提高前列腺癌的早期诊断率。Rigau等［23］对154例PSA＞4 ng／mL或直肠指检异常患者的尿液标本行前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA），前列腺特异性G蛋白偶联受体（prostate specific G－protein coupled receptor，PSGR）和PCA3联合检测，结果显示在PSA“灰区”（4～10 ng／mL）时的受试者工作特征曲线下面积为0.82，修复敏感性为96%，特异性为50%。Cao等［24］对143例PSA＞4ng／mL或直肠指检异常患者的尿液标本进行研究，结果发现PSA、PCA3等多种标志物联合检测能显著提高前列腺癌的诊断准确性。以上研究表明，多种标志物联合检测可以大大提高前列腺癌早期检测的敏感性和特异性。

多种肿瘤标志物联合检测是今后前列腺癌及其他恶性肿瘤早期诊断的一个必然发展方向，但还需解决以下几个问题：第一，进行大样本量的临床研究以验证肿瘤标志物；第二，找出更简单的检测方法，使检测成本更低廉；第三，多种标志物合理搭配，联合检测。目前血清PSA检测仍然是临床上筛查和监测前列腺癌的主要方法。随着研究的进一步深入以及更简单、更廉价检测方法的出现，多种标志物联合检测将在前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发中起到关键作用。

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