王 瑾

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳 110001

结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年有接近100万新发患者，同时至少50万患者死亡[1]。重组抗EGFR人鼠嵌合单抗作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），与EGFR胞外区结合，从而阻断细胞信号传导，减慢肿瘤生长速度，而且作为IgG1抗体，还可以诱导产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），导致肿瘤细胞死亡[2]。

研究显示[3]，重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗伊立替康耐药的转移性结直肠癌可获得更高的客观有效率（ORR）和更长的无进展生存时间（PFS）。本研究应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗+伊立替康治疗1例伊立替康难治性（伊立替康治疗1个月内出现疾病进展）结肠癌患者，现报道如下：

1 病例资料

患者，男，60岁，2010年5月出现排便习惯改变伴便条变细，便血，行肠镜检查示乙状结肠降乙交界处溃疡性病变，病理提示结肠癌。于2010年5月14日行腹腔镜辅助下结肠癌扩大根治术，术中见肿物与侧腹壁粘连，术后病理示结肠中分化腺癌，淋巴结无转移（0/8）。2010年6月29日～2010年7月19日行FOLFOX4（奥沙利铂+亚叶酸钙+替加氟）方案化疗2个周期。2010年8月12日行腹部CT示肝脏S2及S4段占位病变伴强化，考虑恶性可能大（图1）。2010年9月9日全身PET-CT显示肝S2及S4段高代谢活性灶，对比旧片病灶增大，同时CEA和CA199明显升高（表1）。患者术后不足3个月即出现肝脏转移，考虑术后FOLFOX方案为晚期一线治疗。2010年9月13日～2010年10月7日行FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+替加氟）方案二线化疗2个周期。2010年10月11日复查CT提示肝脏S2及S4段病灶继续增大（图2），按照RECIST标准[4]分析，靶病灶体积增加110%，评价疗效示病情再次进展。患者行KRAS基因突变检测示KRAS第12、13编码子无变异。患者于2010年11月12日开始应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康三线治疗，具体用药为重组抗EGFR人鼠嵌合单抗首次400 mg/m2，每周维持剂量250 mg/m2；伊立替康180 mg/m2，每2周重复1次，每6周评价疗效。2010年12月22日复查CT提示肝右后叶病灶消失，肝脏靶病灶总体较2010年11月缩小74%（图3），按照RECIST标准评效为部分缓解。2011年1月19日、2011年3月17日及2011年4月27日评价疗效示持续部分缓解。此外，治疗期间患者CEA和CA199明显下降（表1）。2011年5月27日患者CEA有所升高（表1），腹部CT提示病灶未见增大，继续应用该方案化疗。期间患者CEA持续升高，2011年7月20日复查CT，按照RECIST标准评效为病情进展而停药。该患者于2011年9月在外科行肝转移灶切除术，现仍存活。该患者共应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗8个月，治疗期间曾出现Ⅰ度皮疹，未见血液学毒性及腹泻等不良反应。

图1 2010年8月12日肝脏病灶情况

图2 2010年11月10日肝脏病灶情况

图3 2010年12月22日肝脏病灶情况

2 讨论

欧洲BOND研究显示重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗伊立替康耐药的转移性结直肠癌可获得更高的ORR和更长的PFS，提示重组抗EGFR人鼠嵌合单抗可能逆转伊立替康耐药[3]。另一项名为EPIC的研究观察了重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗奥沙利铂和氟尿嘧啶化疗失败患者的疗效，结果显示联合治疗组的ORR和PFS均明显优于伊立替康单药组，且具有显著差异[5]。CRYSTAL这项大型临床研究发现，重组抗EGFR人鼠嵌合单抗加入FOLFIRI方案时，只有在KRAS基因为野生型，即未发生突变时，重组抗EGFR人鼠嵌合单抗才显示加成的疗效[6]。最近发表的CRYSTAL试验最终分析证实了KRAS野生型患者应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗后PFS的延长具有显著的统计学差异[7]，因此美国国家癌症综合网络（NCCN）专家组在治疗指南中推荐所有转移性结直肠癌患者均应进行KRAS基因型检测。

表1 不同时期患者CEA和CA199结果

肿瘤标志物能够预测患者的转移、复发和预后，同时肿瘤标志物水平的高低也能为病情提供一定的参考价值。CEA是目前唯一被推荐用于结肠癌患者常规临床检测的分子标志物，但单一检测的灵敏度和特异性有限，且无法单纯根据CEA水平的上升，确定肿瘤的复发、转移及转移的确切器官或部位。现临床上多采用将多种肿瘤标志物进行联合检测，以提高其灵敏度和特异性。本例患者肿瘤标志物（CEA，CA199）的变化趋势与病情发展基本平行，且肿瘤标志物的升高发生在病灶发生影像学改变之前约2个月的时间。

本例患者于2010年5月14日行结肠癌手术，术后应用FOLFOX方案化疗2个周期，2010年8月12日行腹部CT提示肝脏转移，PFS＜3个月，因此考虑患者接受手术时已属晚期，FOLFOX方案为晚期一线治疗方案。2010年9月9日行PET-CT提示病情进展，更改为FOLFIRI方案二线治疗，2个周期后病情再次进展。患者应用伊立替康治疗不足1个月即出现病情进展，可见该患者属于伊立替康难治性病例，病情发展迅速，预后差。根据KRAS基因检测结果示KRAS基因为野生型，笔者给予患者应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗，6周后评价疗效为部分缓解，后维持部分缓解。本例患者为1例伊立替康难治性患者，在加用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗后，逆转伊立替康耐药，病情得到迅速控制，疗效明显，且维持疗效时间较长，至2011年7月20日肝脏病灶进展，至疾病进展时间（TTP）达到8个月，生存期＞20个月。本例患者应用重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康作为晚期三线方案治疗伊立替康难治性结肠癌显示一定疗效，且较为安全，为临床上提供了可参考的经验。

[1]Boyle P，Ferlay J.Mortality and survial in breast and colorectal cancer[J].Nat Clin Pract Oncol，2005，2（9）：424-425.

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[4]Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation cr iteria in solid tumors（RECIST）：new guidelines[J].Med Pediatr Onco，2001，37（1）：1-3.

[5]Alberto F，Sobrero JM，Louis F，et al.EPIC：phaseⅢtrail of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（14）：2311-2319.

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