麦桥勋(综述)，赵亚刚(审校)

(广州军区广州总医院消化内科，广州510010)

CD151(PETA－3/SFA－1)是一个跨膜 4 超家族的细胞表面蛋白(transmenbrane 4 super family，TM4SF)的成员，与其他TM4SF成员(CD9和CD63)一样，主要在血小板、巨核细胞和血管内皮细胞中表达［1］。1995年，由Fitter等［2］从巨核母细胞白血病细胞系(MO7e)中分离出其cDNA，并于第六次人白细胞分化抗原会议上将其命名为CD151。近年来研究发现，在多种肿瘤细胞的表面都有其蛋白产物的表达，并与肿瘤的侵袭、转移等密切相关，对肿瘤的治疗、预后等方面提供了思路［3］。其中，CD151在消化系统肿瘤方面意义深远。

1 CD151基因及结构

CD151是一种Tetraspanin家庭的细胞表面蛋白。其作为该家族唯一的癌基因，定位于人类染色体11p15.5，全长1443 kb，编码含有253个氨基酸的蛋白质。同时，CD151具有其他四跨膜蛋白的一般特征，即含有4个高度疏水的跨膜结构域，在这些跨膜结构域之间形成两个外循环和两个短的细胞质尾巴(胞质区为短的N末端和稍长的C末端)［4］。CD151的5'端约第20对碱基处有ATG起始码，TGA终止码后有636个碱基的非编码序列，含有ATTAAA序列及polyA尾，序列中包括一个与253氨基酸相对应的开放阅读框。其mRNA包括的碱基约1.6 kb，CD151中25%～30%氨基酸与TM4SF成员特征一致，其编码蛋白质共有四组疏水残基，一大一小2个细胞外环和两个短的细胞内尾端构成。在这4个高度疏水性的跨膜结构域有3个位于N端，1个位于C端，每组所含氨基酸均≥22个，这个长度足以跨越脂质双分子层。第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ疏水区间有短的亲水区相隔，而Ⅲ、Ⅳ疏水区间有一个大的亲水序列，构成胞外的一个大环(EC)和一个小环(EC)，蛋白N端有16个亲水残基，C端有7个，两者均位于胞内，这样便形成了一个四次跨膜的分子结构，这些都与TM4SF家族特征相符。通过研究，其N末端可与其他 TM4SF成员(如 CD9、CD63、CD81等)之间相互连接形成TM4SF网络，而C末端可募集细胞内的信号分子［5－6］。

2 CD151的作用

人类的Tetraspanin蛋白CD151发挥抗癌的作用尤为重要。Tetraspanin CD151与整合素 α6β1和 α6β4合作，调节肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、迁移及信号和药物的敏感性［7］。Tetraspanin CD151还能通过激活Rac和CDC42信号来促进整合素和生长因子的内吞和(或)运输作用的重新分配整合以促进肿瘤的转移。同时，CD151还可激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3－kinase，PI3K)/Akt通路，诱导细胞迁移、生存、产生和促进血管形成的因素，因此能促进肿瘤血管的生成［8］。CD151促进病理的血管生成，可能是由于其主要的伴侣蛋白、层粘连蛋白结合与整合素 α3β1、整合素 α6β1和整合素 α6β4有关［9］。目前大量的研究已明确CD151的高表达与肿瘤的转移呈正相关［2］。Johnson 等［10］研究表明 Tetraspanin CD151是调节个别肿瘤细胞黏附和活力的关键角色，也是一个集体肿瘤细胞迁移的重要调节器。但是，沉默的CD151会破坏E钙黏蛋白依赖癌细胞的细胞与细胞的交界处，并增强完整的肿瘤细胞的集体迁移。CD151除具有调节肿瘤细胞基质相互作用外，还具有调节肿瘤细胞间稳定的相互作用，这可能是通过其与整合素α3β1整合互动产生的作用。最后其与整合素的关系已被大量的研究所证明，但对其整合素介导的肿瘤细胞转移机制还有待于进一步研究。

3 CD151与消化系统肿瘤的关系

肿瘤的发生、侵袭和转移等是由癌基因和抑癌基因共同作用的复杂过程，通过对其肿瘤相关基因的研究有利于临床上正确的诊断和及时有效的治疗。

Suzuki等［8］对CD151在食管鳞状细胞癌的免疫组化表达的研究表明，CD151的表达与肿瘤的恶性程度、淋巴结转移、远处转移、淋巴管入侵以及Ki－67标记指数显著相关。CD151阳性表达的食管癌患者5年生存率明显低于CD151表达阴性者。同时多因素分析表明，积极的CD151表达并不是影响生存的独立危险因素。

Ke等［11］发现CD151的表达与人肝癌细胞的转移能力呈正相关，经修改后高CD151表达的细胞会分泌更多的基质金属蛋白酶9，在体外有更强的侵略性及在体内有更强的转移能力。此外，肝癌患者血管的入侵，大的肿瘤、多发性肿瘤、肿瘤淋巴结转移的阶段及未分化肿瘤容易有较高的CD151表达，表明CD151或CD151/c－Met组合是在预测肝癌预后的、潜在的治疗靶点的新标志。此外，通过实时定量聚合酶链反应和肝癌组织标本进行免疫印迹分析整合亚基α6的表达及其临床意义，试图了解CD151的过度表达与肝细胞癌的预后较差的原因。研究表明，α6的过度表达与肝癌患者预后较差有关，α6在肝癌细胞形成一个复杂的内源性CD151。α6和CD151表达水平高的细胞，层粘连蛋白5通过诱导上皮－间质转化促进细胞蔓延，这种效果不是在α6或CD151表达水平高的细胞中发现。有高CD151及α6表达的细胞是由粘连蛋白5通过PI3K途径来进行上皮－间质转化，其主要用于诱导PI3K的Akt转录因子Snail磷酸酶通路和张力蛋白同源的反馈途径。PI3K抑制剂和抗体在体外对CD151或α6的上皮－间质转化发生逆转，并与CD151和α6在体内特异性干扰延迟。结果显示，CD151和α6的高表达水平促进了肝癌细胞的侵袭。无论是其所表达的蛋白，还是PI3K信号，都可能成为治疗肝癌患者亚组的目标靶点［12］。同时，Wang 等［13］也通过研究证明了CD151对肝癌的转移发挥重要作用，并证明SP1在CD151的转录中发挥重要作用，这对肝癌的临床防治有重要的指导意义。

Shi等［14］也通过研究证实，CD151过度表达通过PI3K/Akt/GSK－3β/Snail途径上调基质金属蛋白酶9的表达，CD151依赖新生血管出现，促进肝癌的进展，表明CD151可能在肝癌抗血管生成治疗中作为一个高度优先的目标。Huang等［15］在对肝内胆管癌的研究中发现，在肝内胆管癌组织中CD151的表达明显高于非肿瘤样本和正常肝组织，下调后的CD151、胆管细胞型肝癌细胞转移/体外侵袭能力下降。肿瘤较大、贫富分化、多发性结节、微血管/胆管入侵、淋巴转移等都与CD151的过度表达呈显著正相关。低表达CD151和(或)c－Met的患者术后2年和5年总生存率分别较高表达CD151和(或)c－Met的患者高。多变量分析显示，CD151的过度表达与c－Met的过度表达是肝内胆管癌的预后指标。

Zhu等［16］通过免疫组织化学法调查胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中 CD151、c－Met和整联蛋白α3/α6的表达模式，评估这些蛋白质和临床病理参数与PDAC患者的生存之间的相关性，结果表明 CD151、c－Met与整联蛋白 α3/α6在PDAC中都有明显的高表达。CD151和c－Met的过表达与TNM分期和淋巴结浸润显著相关。同时发现，CD151、c－Met、整联蛋白 α3及 α6之间呈显著的正相关。CD151、c－Met、整联蛋白 α3、整联蛋白 α6的过度表达与PDAC患者生存下降有明显相关性，而CD151和c－Met更是影响PDAC预后的独立因素，表明CD151和c－Met可能是新的预测PDAC患者预后的分子标记，从而有利于对PDAC患者制订正确的治疗方案。

Chien等［17］在研究大肠癌细胞转移的机制中发现，发生转移的肿瘤细胞较原发肿瘤细胞表达更高水平的CD151，表明CD151在细胞黏附和运动中发挥重要作用。赵亚刚等［17］在对胃癌的癌基因研究中发现，CD151基因与胃癌分化程度及淋巴结转移明显相关，淋巴结转移阳性组及癌组织分化程度较差组的CD151表达率明显高于阴性组;CD151在腺癌及印戒细胞癌中阳性表达无差异，提示CD151基因有可能成为胃癌的分子标志物，可能成为胃癌诊断和治疗的新分子靶点。检测CD151基因表达水平可为评估肿瘤的恶性进展、转移潜能、判断患者预后提供依据。

4 结语

虽然对CD151的研究只有短短的十几年，目前对其功能的认识并不全面且仅处于初步阶段，其确切的机制尚未完全明确，但从各种研究可以得出，CD151在人类多种消化系统肿瘤细胞表面均有较高水平的表达，而在正常组织中低表达或未表达，说明CD151与消化系统肿瘤的发生、发展、预后和治疗密切相关，并为肿瘤的早期诊断和基因细胞治疗等提供新靶点。随着研究的不断深入，对CD151在肿瘤细胞中的表达及生物功能等将有深入、全面、确切的认识，这将给消化系统肿瘤的诊断和治疗带来新的思路。

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