蔡艳丽(综述)，罗 勇(审校)

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016)

临床上使用的经颅小脑顶核电刺激仪(以下简称“FNS仪”)是模拟动物实验电刺激小脑顶核(fastigial nucleus stimulation，FNS)设计的，采用数字频率合成仿生物电，通过粘贴于两耳后乳突的随弃式电极贴片，利用电场效应，直接穿透颅骨，将安全有效的刺激脉冲电流无创引入小脑顶核区。电流可达到脑内较深组织，作用于脑细胞和脑血管，对人的脑部进行电刺激治疗。

FNS治疗脑血管病的机制尚不完全明了，但与FNS可启动“预防性及治疗性中枢神经源性神经保护”(conditioned central neurogenic neuroprotection，CCNN)机制密切相关。CCNN是 Reis等［1］在1997年提出的概念，他们认为CCNN是机体本身固有的自身保护机制，受内外环境刺激后被激活，通过促进有利物质合成增多，抑制有害物质合成，使大脑对缺血、缺氧等伤害性刺激的耐受性增高，并可持续一段时间的一种自身保护机制。CCNN是通过激活一系列神经反射而产生的神经保护反应。FNS后产生的神经保护作用是CCNN的典型代表。汪晓玲等［2］在国内外大量实验基础上总结了FNS后产生CCNN的可能机制:抑制炎性反应、降低缺血半暗带的电兴奋性、抑制神经元凋亡、促进结构重建和功能恢复、促进内源性神经干细胞生长。

1 FNS与脑梗死

1.1 FNS仪可改善运动功能 近年来，脑梗死的治疗一直是神经病学家们关注的焦点，但如何提高疗效一直困扰着广大医护人员。1991年 Reis等［3］发现，电刺激大脑中动脉梗死大鼠的小脑顶核后，可使梗死体积减少40%以上。1997年，杨军等［4］率先报道了 FNS 仪治疗脑血管病的疗效观察:FNS对轻、中、重不同病情程度的脑血管病患者都有促进神经功能恢复的作用;应用单光子发射计算机断层成像术观察FNS后梗死区、血肿区的血流明显改善;FNS后患侧脑血管阻力降低，脑血流改善，健侧血流也得到改善。其后，FNS仪因其安全、有效、无创等优点在临床上逐渐被推广。大部分脑梗死患者遗留肢体功能障碍，改善肢体功能障碍是改善脑梗死患者预后的根本，也是使患者重新回归社会的重要途径。学者们进行了大量的临床分析实验，以美国国立卫生研究院卒中量表、中国卒中量表等进行神经功能缺损评分，以简式Fugl-Meyer评分进行运动功能评定，以Barthel指数评分进行日常生活能力评定，从不同角度得出结论:FNS仪能显著改善脑卒中患者的神经功能缺损，改善运动功能，改善日常生活能力［4-5］。

1.2 FNS可改善脑梗死的其他症状 大量研究表明，FNS不仅能显著改善脑梗死患者的肢体功能障碍，还能改善脑梗死引起的其他症状［5-9］。研究发现［5］，FNS在改善面瘫、大脑皮质觉醒及睡眠方面疗效独特，可显著改善急性脑梗死的伴随症状，如头晕、眩晕、头痛等，可使70%的患者肌力提高1级以上，神经功能缺损评分积分减少0～14分(对照组0～10分)，平均积分减少(5.56±3.32)分［对照组(2.36 ±2.40)分］。谢冬玲等［6］将 FNS 用于小脑梗死的患者，治疗1个月后发现FNS组Berg平衡量表评分(45.8 ±6.7)分，较对照组(26.9 ±7.3)分有较大改善，表明FNS能有效改善小脑梗死患者平衡障碍的恢复。将FNS用于75例假性球麻痹的脑梗死患者，用洼田饮水实验、改良的Frenchay法进行评估，结果表明，FNS治疗对改善假性球麻痹有比较确切的疗效，能改善患者的构音障碍和吞咽困难;还有研究表明，FNS可减少吞咽功能障碍发生率、持续时间和吸入性肺炎的发生率［7-8］。加用FNS仪治疗30 d可显著提高脑卒中后运动性失语患者的失语商值，表明FNS能改善脑卒中后运动性失语患者的语言功能［9］。

1.3 FNS治疗脑梗死的可能机制 自发现FNS可减小脑梗死体积后，国内外大量学者对其机制进行探讨。动物实验已证实其机制与FNS可抑制炎性反应、降低缺血半暗带的电兴奋性、抑制神经元凋亡等有关。临床研究证实，FNS治疗脑梗死与以下机制有关［10，13-15］:FNS 可降低血浆神经肽 Y，升高血浆降钙素基因相关肽，减少血浆内皮素1分泌，能改善血液流变学指标，血浆神经肽Y、血浆内皮素1降低，血浆降钙素基因相关肽升高，将有利于脑血管的舒张，血液黏稠度降低，可抑制血小板的聚集和血小板对血管内皮的黏附，从而改善脑血液循环，改善梗死病灶的缺血状态［10-12］。FNS可降低急性脑梗死患者血清神经元特异性稀醇化酶、S100(一种酸性钙结合蛋白，主要分布于星形胶质细胞内)水平，表明FNS有保护神经元和胶质细胞的作用［13］。李光勤等［14］研究发现，FNS能提高体内的抗凋亡蛋白APO-1/Fas、Bcl-2水平，发挥抗凋亡作用，并认为这可能是FNS治疗脑梗死的机制之一。FNS可使血清超氧化物歧化酶活性、一氧化氮水平和抗氧化能力提高及丙二醛水平降低，从而降低了自由基对脑的损害［15］。但FNS对一氧化氮水平的影响还存在争议。FNS可缩短听觉诱发电位各波和波间的潜伏期，可缩短体感诱发电位中枢传导时间，感觉传入通路功能改善，提示FNS可能通过影响神经纤维的电传导特性而起作用［16-17］。动物实验已证实FNS可抑制脑缺血后的炎性反应，而临床尚无相关报道。

2 FNS与脑出血

脑出血是脑卒中重要的一部分(占20%～30%)，其常规治疗主要是脱水、调整血压、防止并发症，治疗手段较脑梗死局限。研究发现，FNS能改善脑出血后患者的肢体运动功能和日常生活活动能力［4］，其机制与FNS可改善大脑循环，增加大脑皮质的局部脑血流，减轻脑水肿，保护神经元和胶质细胞的结构与功能有关［18］。康进等［19］在脑出血患者病情稳定后加用FNS治疗，无再出血及颅内压增高等不良反应，其肢体运动功能和Barthel指数均高于对照组，认为使用FNS对高血压脑出血术后神经、肢体功能的恢复有很大的促进作用，可加速患者的康复，有效提高患者的生活质量。给予脑出血患者FNS治疗，可使脑水肿完全消退时间减少，平均减少4.8 d［20］。FNS治疗脑出血21 d后，通过CT测量血肿体积，发现血肿体积较对照组明显减小，同时中国卒中量表评分也较对照组明显减少［21］。有学者认为［22］，FNS能明显缓解急性脑出血患者的占位效应，减少了手术治疗带来的组织水肿而导致的神经功能缺失，避免了使用甘露醇带来的肾功能受损或电解质紊乱，这为不适宜手术及运用甘露醇的患者提供了一种新的治疗方法，且FNS与甘露醇联用可提高脑出血后脑水肿及血肿的疗效。但生命体征不平稳，或脑出血急性期不是FNS的适应证。

事实上，FNS对不同病情程度、不同部位、不同症状、不同时期的脑卒中患者都有提高疗效、减少并发症、改善预后的作用。

3 FNS与脑卒中后抑郁

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是常见的心理障碍，是指脑卒中后不同程度的抑郁症状持续2周以上，不仅影响患者的生活质量，也在一定程度上影响脑卒中患者的康复。PSD是脑卒中的常见并发症，患病率为30%～50%，其具体发病机制尚不明确。目前，临床将FNS仪用于PSD患者，取得了预期疗效。

将FNS用于汉密顿抑郁量表评分＞8分的脑卒中患者，治疗2周后患者抑郁症状即有改善，3个月时改善更明显，表明FNS对患者的抑郁症状有改善作用［23］。FNS与百忧解联用治疗50 d后，治疗组汉密顿抑郁量表评分显著降低，Barthel指数明显增高［24］。FNS与氟西汀联合治疗2周后PSD患者症状即有明显改善，较氟西汀组起效更快、更明显，减轻了抑郁症状，改善了神经功能缺损［25］。在口服三环类抗抑郁药物的基础上加用FNS治疗PSD，汉密顿抑郁量表分值下降更明显，血中5-羟色胺的水平较前明显升高，而单纯使用三环类抗抑郁药5-羟色胺升高不明显，并推测FNS可使脑内神经元合成5-羟色胺的含量增加［26］。朱晓钢等［27］认为抗抑郁药不良反应较大，通过FNS改善病损区供血情况，使大脑5-羟色胺释放增多，减少患者的服药不良反应，不用抗抑郁药即能改善PSD患者的症状。尤志珺等［28］发现FNS治疗20 d后，PSD患者血浆中5-羟色胺、去甲肾上腺素水平上升，PSD患者的抑郁状态和日常生活活动能力得到改善，并认为FNS治疗PSD的可能机制是FNS促进了单胺类神经递质的释放和显著改善脑血流量。

由此可见，FNS为PSD提供了一种新的非药物治疗手段，值得在临床推广。

4 FNS与血管性痴呆

据WTO统计，在中国，血管性痴呆(vascular dementia，VD)占痴呆的62%，是中国老年性痴呆的主要组成部分。VD是目前唯一可有效防治的痴呆。VD患者存在全脑广泛的脑血流灌注降低。目前的治疗重点主要是改善脑动脉硬化，研究表明尼莫地平、多奈哌齐等有确切疗效，但其对VD患者神经功能缺损恢复作用不明显，而 FNS可弥补这一不足［29-30］。

史欣等［29］用电刺激小脑顶核及百会穴及口服活脑冲剂治疗VD，p300(是事件相关电位的内源性成分，受物理特性刺激的影响小，是反映认知功能客观敏感的指标)及日常生活活动能力明显改善，治疗效果较尼莫地平组疗效好。FNS和多奈哌齐联合应用，可改善VD患者的认知功能障碍和神经功能缺损［30］。吴冰洁等［31］用经颅多普勒观察到 FNS治疗可使VD患者颈内动脉血流速度增快，可改善患者认知功能和日常生活能力，减少并发症，缩短住院时间。通过比较简易精神状态检查和日常生活活动能力评分发现，奥拉西坦联合FNS治疗较吡拉西坦联合曲克芦丁的疗效显著，能够减轻患者的痴呆程度，提高患者的日常生活能力［32］。高压氧并用FNS也能有效提高VD的疗效，治疗组的显效率(80.0%)明显高于对照组(54.3%)，治疗组的中国卒中量表、简易精神状态检查、改良的社会活动功能评分较治疗前均有改善［33］。

5 FNS与短暂性脑缺血发作

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是脑卒中的高危因子，部分TIA最终发展为脑梗死，因此有效控制TIA将从很大程度上降低脑梗死的发病率。目前对TIA的治疗主要是抗血小板聚集、抗凝及对症处理。Li等［34］和李彩萍等［35］将 FNS用于22例TIA患者，治疗20 d后，肱动脉内径变化率由(4.59 ±3.32)%增至(10.34 ±3.13)%，治疗前后有显著差异，而未用FNS组肱动脉内径变化率由(4.68 ±3.20)%增至(5.10 ±3.29)%，差异无显著意义，表明FNS治疗能明显改善肱动脉内径反应性血管充血功能，并推断FNS可以改善TIA患者的血管内皮功能，从而改善TIA患者的预后。由此可见，FNS对血管内皮有保护作用，为TIA的治疗提供了新的思路。但FNS与TIA的研究相对较少，有待于进一步观察FNS对TIA的临床疗效及机制。

6 其他

除上述脑血管疾病外，FNS还被报道用于其他精神神经疾病，如偏头痛、紧张型头痛、抑郁症、帕金森病、贝尔麻痹、乙型脑炎后遗症、脑动脉硬化症等，还可用于心律失常、眼科疾病，甚至在心肌梗死治疗中潜力很大。

FNS治疗时选择的部位是在两耳后乳突处，该处是小脑顶核在体表的投射点。治疗时可每天1～2次，每次30～45 min，频率多选择198 Hz左右，治疗强度70%～120%，主要依据患者的主观感受调整。疗程可短可长，对疾病的早、中、晚期均有疗效，对轻、中、重度疾病均有治疗效果。但FNS治疗疾病的最佳干预时间还需要进一步探究。临床研究证实，FNS对患者心率、血压、呼吸的影响较小，常见不良反应为电极粘贴处皮肤发红、发痒，少部分患者在治疗时有头痛、发胀、酸痛等不适，适当调整治疗参数，采用个体化治疗方案，均能改善患者的不适感。

7 结语

FNS作为脑血管疾病治疗的一种安全有效的治疗方案，已经引起了越来越多的注意和重视。脑血管病后发生一系列复杂的病理反应，FNS可从多方面、多靶点对大脑产生保护作用，值得在临床上推广应用。随着对小脑顶核奥秘的不断探索，FNS治疗脑血管病的机制将更加完善，FNS在临床的应用将更加有利于患者。

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