张同超

（河北大学公共卫生学院，河北 保定071000）

刚地弓形虫（toxoplasmagondii）是一种细胞内寄生原虫，呈世界性分布。研究显示，它可感染所有温血动物，引起严重的人畜共患弓形虫病（toxoplasmosis），其感染可导致孕妇的异常妊娠。另外，它与精神分裂症、艾滋病的发病也有密切关系。随着城市狗、猫等的数量增多，同时，人们饮食习惯及行为方式也发生了改变，弓形虫感染率在我国正呈上升的趋势。我国弓形虫血清阳性率约为7.88%，其感染所带来的危害正受到越来越多的关注[1]。

1 一氧化氮（NO）在抗弓形虫感染中的作用

目前，有关宿主抗弓形虫的机制尚未完全了解，但是基于对小鼠细胞模型的研究结果显示，宿主细胞分泌的NO被认为在其中起着非常重要的作用。机体细胞内NO的合成和释放是一个复杂的过程，能够有效接受病原体刺激并产生NO起到抗弓形虫作用的宿主细胞主要是巨噬细胞。而巨噬细胞的NO表达水平越高，小鼠对弓形虫的抵抗力越强。进一步研究发现，NO的表达依赖于诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide Synthase，iNOS）的高水平表达。高等动物体内催化合成NO的酶统称为一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），包括四种同工酶：内皮细胞型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、神经型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）以及线粒体型一氧化氮合酶（mitochondrial nitric oxide synthase，miNOS）。它们催化生成一氧化氮的过程都需要利用还原型黄素单核苷酸（flavin mononucleotide，FMN）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleofidedinucleotide，FAD）和钙调蛋白（calmodulin，CaM）等辅助因子[2]。NO合成酶需要LPS或IFN－γ等物质的诱导，需要四氢生物嘌呤、谷胱苷肽等物质的存在，NO的生成需要的原料是 L－精氨酸[3]。

NO在弓形虫感染中的作用主要表现为：①在弓形虫感染急性期，NO在保持虫体与宿主之间的动态平衡中起着关键作用。NO可以控制弓形虫感染急性期反应，杀灭细胞内的速殖子，或使速殖子向缓殖子转换。同时，NO对宿主的免疫系统有一定的抑制作用，可以抑制淋巴细胞的增生，而且还可减轻宿主的抗虫作用，以避免免疫病理反应的发生。②在弓形虫感染慢性期，作为外部的刺激因子，IFN－γ介导生成的NO可以稳定弓形虫的包囊期，限制弓形虫的复制，从而抑制虫体的生长繁殖，降低弓形虫的感染率。③NO可以降低孕期宿主对弓形虫感染的易感性，同样可减少弓形虫的感染，这可能与NO抑制淋巴细胞的增殖有关[4]。

2 中药所含金属离子对NO的作用

2.1 黄芪及其所含离子

黄芪可能通过IFN－γ以外的途径激活更多的巨噬细胞合成iNOS。速殖子进入腹腔后经由肝脏包膜和血管先到达汇管区，在局部繁殖引起iNOS生成抑制。黄芪能够克服RH速殖子引起的iNOS生成抑制，增强对速殖子的免疫反应[5]。对黄芪研究表明，其可通过提高NOS的活性增加NO的合成，黄芪含有铜、铁、锌等离子，尤其是锌、铜的含量较高，锌离子、铜离子等对促进NO合成的酶类有调节作用，在细胞免疫效应表达过程中不可缺少。

2.1.1 铁（亚铁）离子 铁（亚铁）离子是血红蛋白的组成成分，参与氧和二氧化碳的转运。铁又是细胞色素系统和过氧化氢酶、过氧化物酶的重要组分[6]，还影响动物体内蛋白质合成和免疫机能[7]。在NO的生成过程中，需要氧自由基以及活性氧的供应。氧自由基与活性氧的产生是由红细胞运送氧气至细胞内，通过代谢产生，运送氧能力的大小取决于氧血红蛋白，其中最重要的是亚铁离子含量，直接决定着氧的含量，从而影响NO的表达水平。

2.1.2 锌离子 主要表现为对细胞因子分泌的影响[8]。早期很多研究发现，锌缺乏时IL－1、IL－2、IL－4和IFN－γ的分泌受抑制。实验证实培养体系加锌后，单核细胞分泌IL－1，IL－6、IFN－1和TNF－Ⅱ等增多。人与动物的自然杀伤细胞的数量也与血清锌浓度呈正相关，锌缺乏时活性受抑制。锌缺乏对单核细胞和巨噬细胞的功能同样有影响，缺锌鼠的单核细胞杀伤寄生虫能力降低。缺锌动物可使其巨噬细胞对念珠菌的吞噬作用减弱。锌能减少铁离子进入细胞，并抵制铁在羟自由基引发的链式反应中的催化作用，锌也能终止自由基引起的脂质过氧化链式反应，一定浓度可抑制NADPH依赖的cytp450以及还原酶的活性，从而影响NOS的合成，进而降低NO的生成。

2.1.3 铜离子 铜在机体免疫过程中起着重要的作用，铜的免疫作用是与其生化功能密切相关的，铜缺乏会使免疫系统产生补体以及细胞因子等的能力减弱，因而机体对寄生虫、病毒等感染的体抗力大为下降，机体的免疫功能受到损害[9]。

2.2 其他中药

槟榔对多种寄生虫有抑制或杀灭作用，较低浓度的槟榔碱可增加钉螺足跖平滑肌的收缩活动，这与槟榔碱直接开放钙通道，促使钙离子内流有关[10]。甘草有着非特异性免疫加强作用[11]，甘草含有钾、钙离子，甘草酸还有增强宿主吞噬细胞吞噬功能、调节特异性免疫功能和抗炎等作用，中医在治疗感染性疾病时经常使用甘草[12]。其中，钙离子是细胞内重要的第二信使之一，在弓形虫入侵宿主细胞的信号转导中起着关键性的作用。钙离子除了通过形成Ca2＋/CaM复合物起作用外，还可形成钙依赖性钾、氯、钙通道等[13]。

NO可通过依赖性钙通道介导的胞外钙内流或胞内钙库释放，引起胞浆游离钙浓度增加，启动细胞凋亡途径[14]。

3 设 想

有学者认为H2S是继一氧化氮和一氧化碳之后的一种新的气体信号分子，是一种毒性很强的分子，小剂量就可杀死细胞，在抗原虫感染中发挥重要作用[15]。目前，弓形虫的研究涉及H2S分子的很少，可以着重向以下几点来研究：①小剂量的H2S就可以对细胞产生杀伤作用，其对人体细胞、弓形虫虫体的作用是否相同；②H2S在作用时，是否会对人体产生伤害；③在抗弓形虫的过程时，它的有效剂量是多少，这个剂量是否会对人体产生伤害；④有关中药与H2S的研究展望，如中医药提取物中哪些含有H2S，怎样产生的，在体内转化过程等。

[1]龚国华，侯加法，蒋蔚，等.7种药物体内外抗弓形虫效果分析 [J].畜牧与兽医，2011，43（7）：58－61.

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