李中原，李佳缘，王 燕，袁子国，周东辉

2.华南农业大学兽医学院，广州 510642

白细胞介素17（Interleukin 17，IL－17）于1995年首次在人类基因组中成功分离并命名［1］。IL－17是一种多家族成员细胞因子，广义的IL－17包括IL－17A～F，主要是由CD＋4T细胞、CD＋8T细胞分泌产生，而通常所说的IL－17是指IL－17A，主要由Th17（T help cell 17，Th17）细胞分泌［2］。研究认为，IL－17家族具有强大的致炎作用，能促进多种细胞因子的分泌和释放，且积极参与机体体液免疫和细胞免疫，同时具有造血作用（如IL－17A）［3］，与胞外细菌、真菌感染［4－5］及自身免疫性疾病发病紧密相关［6－8］。IL－17虽在适应型免疫反应过程中产生，但其主要在固有免疫调节反应中发挥经典功能［9］。

寄生虫作为临床常见病原，由其引起的疾病，尤其是人兽共患寄生虫病，呈世界性分布，多见于欠发达及发展中国家或地区，严重危害着人类健康和公共卫生安全。Th17细胞在寄生虫感染中发挥双重功能，在某些情况下有抗感染作用，而在另一些情况中则能引发免疫病理反应［10］。鉴于IL－17家族与寄生虫对宿主的侵袭和致病关系密切，以及在宿主抗寄生虫感染过程中发挥的重要免疫学功能，本文就IL－17及其在寄生虫学上的相关研究进展做一综述，以期为更深入地研究IL－17家族与寄生虫病间的关系和寄生虫的相关免疫机制提供理论依据，同时也为寄生虫疫苗的研制开发提供新的思路。

1 IL－17概述

1.1 发现与命名 Rouvier等［11］将所研究的数个免疫相关分子之一命名为CTLA－8（Cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－8，CTLA－8），CTLA－8在鼠和人类基因组中只存在单一拷贝。Yao等于1995年同时在人类基因组中成功分离出了相应基因［1］，并将其表达产物正式命名为IL－17，即IL－17A［12］。

1.2 来源和结构IL－17糖基化不恒定，家族成员包括 IL－17A～F，其 中 鼠 IL－17E（mouse IL－17E，mIL－17E）又名IL－25。针对 GenBank已报道的鼠IL－17A～F mRNA序列，本人对从刚地弓形虫（T.gondii）RH株诱导72h的小鼠脾细胞中提取的总RNA进行RT－PCR扩增，结果显示，除了获得IL－17A和IL－17F外，并不能得到IL－17家族其他成员的预期目的片段，推测脾脏可能是IL－17A和IL－17F产生的主要部位。Spriggs等［13］研究发现，IL－17A表达过程受机体的严格调控，除了某些活化的T细胞群外，基本上检测不到IL－17A的转录。IL－17B和IL－17D可适量表达，前者多集中在胰腺、小肠和胃等组织，而后者则体现在肌肉和神经组织中。机体对IL－17C和IL－17E表达很低，具体表达部位还不清楚。

根据 GenBank有关报道，人IL－17A～F（human IL－17A～F，hIL－17A～F）分别由155，180，198，202，162和163个氨基酸组成，其N端信号肽分别为23，20，18，5，16和30个氨基酸；而 mIL－17家族则不同，其分别由158，180，194，205，169和161个氨基酸组成，N端信号肽分别为25，22，14，24，16和28个氨基酸残基。hIL－17A分子量为3 000，定位于染色体2q31，C末端区域有5个空间保守的半胱氨酸残基，形成具有IL－17家族典型特征的半胱氨酸结节，重组IL－17A（rIL－17A）以糖基化和非糖基化两种形式表达［14］；大鼠IL－17A 为150个氨基酸，包括由13个氨基酸组成的信号肽。hIL－17A氨基酸序列与大鼠、小鼠分别有58%、62.5%的同源性。hIL－17F基因被定位于6p12，与mIL－17F的同源性为77%。Liang等［15］证实，mIL－17F在体内和体外的两种分泌形式相同，即mIL－17F以同二聚体和异二聚体（mIL－17F/mIL－17A）两种方式分泌。

1.3 受体与信号转导途径 IL－17R（IL－17receptor，IL－17R）分布广泛，在T淋巴细胞、肌细胞、肝细胞等多种细胞中都有不同程度表达。目前认为IL－17R有 5 种 （IL－17RA～IL－17RE），mIL－17RA与人的有69%同源性。hIL－17RA被定位在第22对染色体，由866个氨基酸组成，分胞外、跨膜、胞内3部分。IL－17RA与IL－17RB受IL－25调控，而IL－25与IL－17A相似性差，主要涉及变应性疾病和抗蠕 虫 感 染［16］。 Hymowitz 等［17］称 hIL－17RA 是hIL－17A 的受体，之后 Toy等［18］发现hIL－17A也可与hIL－17RC结合。Kuestner等［19］研究表明，hIL－17RC能以较高的亲和力与hIL－17F和hIL－17A结合，可溶性hIL－17RC可同时抑制hIL－17A和hIL－17F的生物学作用。小鼠则不同，mIL－17RA均能与 mIL－17A、mIL－17F 结合，但 mIL－17RC 仅可作用于mIL－17F。Wu等［20］对多种脊索动物序列进行相似性检索时发现，存在数种种间高度保守的IL－17RE样蛋白（IL－17RELs），认为其是IL－17Rs亚科，其功能目前并不清楚。

IL－17信号系统广泛地存在于脑、造血组织和肺等组织中。IL－17的信号传导途径与IL－1及TNF－α（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）相似，受RORγt （Retinoic orphan receptor gammat，RORγt）调节［21］，能通过激活 NF－κB （Nuclear factor－κB，NF－κB）、MAP（Mitogen－activating protein，MAP）激酶和ERK1/2（Extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2）等信号分子，发挥其生物学功能［12，22］。研究发现，Act1 （NF－κB activator 1，Act1），CNS2（Conserved noncoding sequence 2，CNS2）和 TRAF6 （TNF－associated factor 6，TRAF6）是参与IL－17A和IL－17F信号转导的重要 因 子，介 导 IL－17A 和 IL－17F 的 分 泌 与表达［23－25］。

1.4 生物学特性 IL－17家族因成员不同，其生物学特性存在差异。IL－17A能增强机体的炎症反应，刺激机体产生IL－6、IL－8，促进中性粒细胞和单核细胞增多，引起骨髓细胞增生和驱动T细胞应答等功能［26］。消化系统相关组织或腺体如小肠、胃和胰腺，对IL－17B的表达较高，猜测IL－17B可能与机体消化功能紧密相关。IL－17C能促进单核细胞分泌TNF－α、IL－1β等细胞因子，直接或间接地参与了机体的免疫应答和炎症反应过程。rIL－17D可抑制髓样造血干细胞分化。IL－17E在体外和体内均具有强大的致炎效应，可诱导产生Th2细胞和促进嗜酸性粒细胞增多的功能。IL－17F与IL－17A的氨基酸序列同源性为44%，二者具有相似的生物学特性［26］。IL－17虽然是在适应型免疫反应过程中产生的，但其经典功能主要是通过固有免疫调节反应来发挥［9］。由此可知，IL－17家族的生物学特性极其复杂，主要包括招募中性粒细胞，作为炎症反应早期启动子，促进多细胞因子释放以及造血和成员间协同等多个方面作用。

2 IL－17在寄生虫学上的研究新进展

寄生虫作为重要致病原，由其引起的疾病（寄生虫病）严重危害着人类健康和公共卫生安全，每年因寄生虫感染而造成的经济损失难以估量，严重阻碍了社会的发展和进步。为了有效地预防和控制寄生虫病，弥补经济损失，对新型疫苗的研制和开发已迫在眉睫。IL－17是一类由多家族成员组成的细胞因子，研究认为IL－17，特别是IL－17A与寄生虫的侵袭和致病关系紧密［27］，在宿主抗寄生虫感染过程中发挥重要的生物学功能，可作为新型疫苗的研制对象应用于预防和控制寄生虫感染的领域之中，尤其表现在蠕虫（吸虫，线虫）和原虫（疟原虫，利什曼原虫，锥虫）等感染宿主方面。

2.1 蠕虫

2.1.1 吸虫 小鼠感染曼氏血吸虫（S.mansoni）可导致温和性病理损伤，以肝脏肉芽肿为主要病变特征［28］。IL－17有增强机体炎症反应，促进肉芽肿发生发展的作用，受到转录因子T－bet的负反馈调节，与S.mansoni感染关系密切。IL－12p40（－/－）鼠因IL－12p40基因缺失而不能产生IL－12和IL－23（下同），而IL－12p35（－/－）鼠可分泌IL－23但不能产生IL－12［23］。Rutitzky等［29］研究发现，接种可溶性曼氏血吸虫虫卵抗原/弗氏完全佐剂（SEA/CFA）并不能引起IL－12p40（－/－）鼠病理损伤，淋巴细胞也不能因SEA的刺激而分泌高水平的IFN－γ（Interferon－γ，IFN－γ）和IL－17；IL－12p35（－/－）鼠经接种后病理损伤严重，提示IL－17可能受IL－23的调控。IL－17中和试验证实，肉芽肿会明显受到抑制。CBA鼠因高水平IL－17引发的症状与SEA/CFA免疫BL/6鼠相一致，且损伤可经活体注射抗IL－17血清减轻，进一步表明了IL－17与曼氏血吸虫性肉芽肿关系紧密。虽然 Rutitzky等［30］对IL－23p19（－/－）鼠进行相似实验证实肉芽肿病变组织分泌IL－17显著减低，IL－23本身并非IL－17＋T细胞增殖所必需，可并不否认IL－23调控IL－17分泌是导致机体血吸虫性免疫病理损伤的重要因素。Smith等［31］通过 SJL/J鼠和 C57BL/6鼠接种 SEA 试验发现，肝脏肉芽肿严重程度受D4Mit203、D17Mit82两个基因位点调控，据此推测D4Mit203、D17Mit82很可能参与了IL－17分泌调节。后来Rutitzky等［32］研究发现，T－bet对 Th17介导的S.mansoni免疫病理反应有负调节作用，能够抑制IL－17的分泌和产生。Tallima等［33］则认为，S.mansoni童虫能引起小鼠PBMC（Peripheral blood mononuclear cells，PBMC）mRNA 和/或 血 浆 中 IL－4、IL－17、IFN－γ含量增加；同时发现，TGF－β（Transforming growth factor－β，TGF－β）对PBMC表达IL－17有促进作用。由此推测，TGF－β可能是通过增强Th17效应来参与S.mansoni早期感染宿主的。Shain－heit等［34］也表明动物机体免疫病理损伤的严重程度与IL－17高水平表达呈正相关；同时指出，IL－23能够增强SEA诱导CBA鼠产生IL－17的能力，而IL－1作用则恰恰相反。

Dowling等［35］研究发现，由肝片吸虫（F.hepatica）产生的组织蛋白酶L（rFhCL1）和谷胱甘肽转移酶（rFhGST－si）均不能增强树突状细胞（Dendritic cells，DCs）的吞噬作用，也不能引发Th2免疫效应，但rFhCL1或rFhGST－si诱导的成熟DCs能减弱机体卵清蛋白（OVA）特异型T细胞分泌IL－17，提示DCs弱化OVA特异型T细胞对IL－17的分泌受rFhCL1或rFhGST－si调控。IL－17表达不受 MyD88 （Myeloid differentiation factor 88，MyD88）调控，后者具有募集嗜酸性粒细胞和中性粒细胞作用，可并非宿主免疫保护性应答所必需，尤其是在F.hepatica感染过程中［36］。

Wen等［37］发现，日本血吸虫（S.japonicum）虫卵抗原诱导Th17细胞增殖的效果较成虫抗原好，且低水平IL－17有利于机体血吸虫特异性抗体水平的升高及免疫保护作用的增强。

2.1.2 线虫 Gp130是IL－6家族通用受体，主要参与急性期应答，炎症和免疫反应等生物学过程。Fasnacht等［38］用鼠鞭虫（T.muris）感染IL－10（－/－）鼠时发现，Gp130是通过Th1/Th17轴来行使对炎症正向调节的。旋毛虫（T.spiralis）可刺激宿主Th2抗炎应答，诱导 Th17细胞因子的产生［39］，Gruden－Movsesijan等［40］表明DA鼠感染T.spiralis后，能减轻DA鼠的EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）病情，对病情较轻的DA鼠淋巴结检测发现IFN－γ、IL－17含量降低。由此可认为，IFN－γ，IL－17与 DA 鼠的EAE病轻重程度呈正相关。

Ilic＇等［41］研究发现，在正常小鼠体内，IL－17能显 著 促 进 MAPK（Mitogen－activated protein kinase，MAPK）磷酸化及正向调节诱导型NO合酶（iNOS）和内皮型NO合酶（eNOS）mRNA的表达，而感染管状线虫（S.obvelata）的小鼠体内IL－17并不影响MAPK活化，但可显著减低iNOS和eNOS的表达，提示IL－17虽对小鼠 MAPK活化影响不大，但对机体iNOS和eNOS的表达起到明显抑制作用。Chen等［42］则认为，线虫幼虫感染机体模型试验表明，起初IL－17有促进炎症发生发展和加重组织器官损伤的作用，此后便被IL－4R信号抑制，炎症反应和器官损伤开始转归。

Solano－Parada等［43］发现，C57BL/6 鼠鼻黏膜接 种 PP2A （Serine/threonine phosphatase 2A，PP2A）合成肽和重组肽，对脊形管圆线虫（A.costaricensis）有良好的免疫效果，且100%保护组中IFN－γ、IL－17表达水平均显著性增高，提示IFN－γ和/或IL－17可能对该免疫效果起到促进作用。Panzer等［44］研究发现，巴西日圆线虫（N.brasiliensis）感染小鼠后的Th17细胞可再极化，从而获得表达IL－4的能力，可分泌IL－17A的能力丧失。

2.2 原虫

2.2.1 疟原虫 无论是在间日疟原虫（P.vivax）急性病程里，还是在EAE诱导下夏氏疟原虫（P.chabaudi）再感染中，IL－17均能促进炎症的发生与发展，对疟疾起到辅助性转归作用［45］。Bueno等［46］研究发现，P.vivax感染能够引起循环性Tregs（regulatory T cells，Tregs）的增殖，并伴有抗炎因子（IL－10，TGF－β）和促炎因子（IFN－γ，IL－17）的产生。Farias等［47］通过P.chabaudi感染经EAE诱导6d后的小鼠发现，在一定范围内，随着血液中虫体数目的增加，小鼠EAE病情逐渐减弱，并伴有IL－17、IFN－γ表达量的降低及IL－10和 TGF－β1的增加。Helmby［48］发现，野生型（WT）鼠同时感染P.chabaudi和Heligmosomoidesbakeripolygyrus引起死亡率显著增加，主要病变特征为肝脏呈弥漫 性 结 节 状 坏 死，伴 有IFN－γ、IL－17 和IL－22 mRNA转录水平的升高，首次证明疟原虫与肠道蠕虫共同感染引发的病理反应，与IFN－γ和IL－17/IL－23轴组成的促炎环境密切相关。

2.2.2 利什曼原虫 Vargas－Inchaustegui等［49］研究表明，IFN－γ和IL－17能够影响巴西利什曼原虫（L.braziliensis）感染鼠的自修复过程。Anderson等［50］发现，硕大利什曼原虫（L.major）感染 WSX－1（－/－）鼠（IL27R缺失）造成的损伤与IL－17＋CD4＋细胞有关，提示IL－27有调节IL－17分泌的作用。Akilov等［51］认为，IL－17和嗜中性粒细胞在L.major感染小鼠过程中起重要作用。

2.2.3 锥虫 IL－17有抗枯氏锥虫（T.cruzi）感染的作用，da Matta Guedes等［52］发现，T.cruzi急性感染早期的BALB/c鼠体内的CD4＋、CD8＋和NK细胞均能产生IL－17，且IL－17被中和后，T.cruzi感染鼠的心肌炎病情加重，伴有早期死亡率增加及心脏寄生虫数目降低。进一步试验表明，心脏所表达的IL－17对调节T－bet表达起重要作用，IL－17是通过控制Th1细胞分化，细胞因子和趋化因子分泌以及炎性细胞汇集于心肌组织的方式，来实现抗T.cruzi感染的。

以感染T.cruzi的小鼠为模型，Guo等［53］研究发现T－bet能够抑制机体T.cruzi特异型Th17细胞的成熟与分化，阻碍IL－17的产生和分泌，与Rutitzky等［31］的研究结果相类似。Miyazaki等［54］用IL－17A（－/－）鼠人工感染T.cruzi试验显示，IL－17A（－/－）鼠存活率低于 C57BL/6WT 鼠，且虫体在IL－17A（－/－）鼠的血液中存在时间较长并伴有多器官衰竭症状，推测IL－17A可能对小鼠感染T.cruzi具有免疫保护作用。Zhang等［55］利用基因微阵点分析发现，由IL－4、IL－10和IL－17刺激巨噬细胞所引起的转录应答与T.cruzi和L.mexicana作用相似，猜测后者可能是通过IL－4、IL－10和IL－17来完成刺激巨噬细胞转录应答的。

BALB/c鼠较C57BL/6鼠更易感染刚果锥虫（T.congolense），感染T.congolense的BALB/c鼠多死于全身性炎症应答综合征。Mou等［56］研究发现，感染了T.congolense的小鼠脾脏和肝脏细胞产生IL－17的能力增强，血清中IL－17含量增高，且BALB/c鼠产生的IL－17较C57BL/6鼠多，小鼠体内IL－17被中和后，两种小鼠均出现严重的虫血症。据此推测，IL－17对T.congolense感染小鼠具有良好的免疫保护效果。

3 结 语

IL－17家族成员众多，功能多样，调节机制异常复杂。目前已被认识的调节因子除Act1，TRAF6外，还包括 T－bet，rFhCL1，rFhGST－si，IL－27等重要调节因子。另有研究提示，D4Mit203和D17Mit82两个基因位点很可能参与了IL－17的分泌调节过程。IL－17，特别是IL－17A与寄生虫的感染和致病关系极其紧密，能够增强机体的炎症反应，促进血吸虫性肉芽肿的发生和发展。无论是P.vivax急性病程，还是EAE诱导的P.chabaudi再感染过程，IL－17都有促进炎症发生发展和辅助疟疾转归的作用。同时发现，IL－17能够一定程度地抵抗某些寄生虫对宿主的感染，如通过控制Th1细胞分化、细胞因子和趋化因子分泌以及炎性细胞汇集于心肌组织的方式，来实现抗T.cruzi感染。此外，IL－17可能还具有增强经鼻黏膜接种PP2A合成肽和重组肽所获得的抗A.costaricensis感染免疫效果，影响L.braziliensis感染鼠的自修复等功能。至于具体的调节机制和作用机理，目前还不是很清楚，有待更深入的探讨与研究。

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