梁江辉，张明杰

（天津大学理学院化学系，天津300072）

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷是一种重要的手性药物中间体，常用于生产抗精神病药物左旋舒必利、舒托必利及戒毒药物。因此，（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成方法研究具有很高的实用价值。目前，其制备方法主要有以下几种：（1）以D－酒石酸为拆分试剂对消旋的1－乙基－2－氨甲基吡咯烷进行拆分而得，产率20%［1］。（2）以（S）－2－羟甲基吡咯烷为原料，经 N－乙酰化、取代、叠氮化和还原制得，总收率49%；该反应因用到氯化亚砜、叠氮化钠、氢化铝锂，成本高、容易发生危险，不适合工业化生产［2］。（3）以L－脯氨酸为原料，经过N－乙酰化、酰氯化、氨解、硼氢化钾－乙酸体系还原合成制得；该反应需要将2个羰基还原为亚甲基，还原剂用量大［3］。

硼氢化钠作为一种常用还原剂，价格低廉，化学性质比氢化铝锂温和，若使用时加入碘，可大大提高其还原能力［4，5］。

作者以L－脯氨酸为原料，经N，O－双乙基化、氨解、NaBH4－I2还原3步反应合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷，所用试剂价廉易得，操作简单且安全性好，是一种适用于工业生产的好方法。合成路线见图1。

图1 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成路线Fig．1 The synthetic route of（S）－1－ethyl－2－aminomethylpyrrolidine

1 实验

1．1 主要试剂与仪器

L－脯氨酸（生化试剂），上海德默医药科技有限公司；其它试剂均为市售分析纯。

X－4型显微熔点测定仪，北京泰克公司；WZZ－2S型数字自动旋光仪；Bruker－400M型核磁共振波谱仪（TMS为内标），瑞士布鲁克公司；Thermo Trace DSQ型气相色谱－质谱联用仪，美国热电公司；Perkin－Elmer 1600FTIR型傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片法）。

1．2 合成方法

1．2．1 （S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯（化合物Ⅱ）［6］

将L－脯氨酸（11．5g，100mmol）、K2CO3（27．6g，200mmol）和 KI（1．66g，10mmol）投 入 DMF（100mL）中，室温搅拌下慢慢滴加溴乙烷（21．8g，200mmol），滴加完毕，搅拌过夜。抽滤，旋蒸除去溶剂得粗产品。将粗产品减压蒸馏得淡黄色液体，即化合物Ⅱ。

1．2．2 （S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（化合物Ⅲ）［7］

将 （S）－1－乙 基 吡 咯 烷－2－乙 酸 乙 酯 （8．55g，50mmol）和 KI（0．830g，5mmol）投入150mL 氨水中，45℃下反应48h。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在250mL CH2Cl2中并用100mL水洗涤，分液，用MgSO4干燥有机相，过滤除去干燥剂，减压蒸除溶剂得白色固体，即化合物Ⅲ。

1．2．3 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷（化合物Ⅰ）［8］

在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝管和N2保护的三口烧瓶中，加入（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（7．1g，0．05mol）和硼氢化钠（4．75g，0．125mol）的THF（125mL）混合溶液，冰浴搅拌下慢慢滴加I2（15．875g，0．0625mol）／THF溶液（100mL）。滴加完后回流搅拌反应8h，加3mol·L－1HCl溶液（30mL）酸化至pH＝3，再加3mol·L－1NaOH溶液（40mL）碱化至pH＝9，分离有机层，水层用乙醚萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去Na2SO4，旋蒸除去溶剂得粗产物。减压蒸馏得无色液体，即目标化合物Ⅰ。

2 结果与讨论

2．1 中间体和目标化合物的收率（表1）

表1 中间体和目标化合物的收率Tab．1 The yield of the intermediates and the object compound

2．2 中间体和目标化合物的表征

（S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯：MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：171（M，1．1%），98（100%），70（11%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）［9］，δ：1．10～1．13（t，3H），1．26～1．30（t，3H），1．82～1．95（m，3H），2．11～2．14（m，1H），2．29～2．33（m，1H），2．43～2．48（m，1H），2．71～2．79（m，1H），3．06～3．13（m，1H），3．19～3．23（m，1H），4．17～4．22（q，2H）。

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷：［α］20D＝－104°（c＝1．00，甲醇）。MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：128（M，0．2%），98（100%）。1HNMR（400MHz，CDCl3），δ：1．08～1．10（t，3H），1．43～1．74（m，4H），1．92（m，H），2．15～2．32（m，2H），2．35～2．39（m，1H），2．63～2．65（dd，1H），2．69～2．72（m，1H），2．80～ 2．82（m，1H），3．11～3．14（m，1H）。

2．3 讨论

（1）N，O－双乙基化过程中，以溴乙烷－KI作为乙基化试剂，避免使用价格昂贵的碘乙烷，大幅降低了生产成本。

（2）氨解过程中加入过量氨水并低温加热（45℃），虽然升高温度可加快反应速率，但是温度过高会导致产物（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺消旋化，为提高反应速率，加入少量KI作催化剂，反应速率明显加快，随着反应时间的延长，收率逐渐升高。

（3）还原过程中，硼氢化钠与I2首先生成硼烷［8］，使该合成反应的还原过程实际上是硼烷还原酰胺［11］的无水无氧反应，减少了副产物的产生。

3 结论

以L－脯氨酸为原料，经 N，O－双乙基化、氨解、NaBH4－I2还原3步反应合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷。与常规合成方法相比，该方法操作简单且安全性好，所用试剂价廉易得，易于工业化生产。

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