刘曙东 刘全生 付红梅

川北医学院附属医院神经内科 南充 637000

脑卒中是世界范围内人口死亡的第三位病因和成人残疾的首要病因，同时，它还是老年人认知功能障碍和情感障碍的重要病因之一，是一种在全球范围内严重危害人类健康的疾病。据统计，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占所有类型卒中的85%左右，有研究表明初次IS事件发生后再发的风险很高，最高可达27%，卒中再发可导致更加严重的残疾和不良预后［1］。由此可见，IS的二级预防具有十分重要的医学和社会价值。本试验以长期生活在南充地区的汉族老年男性为研究对象，追踪观察B族维生素干预高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）在IS二级预防中的作用，现将试验情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象：收集2008－01—2009－06在川北医学院附属医院门诊就诊或住院的符合TIA或急性脑梗死临床诊断标准的汉族男性IS患者。

1.1.2 纳入标准：签署了知情同意书；就诊时为首次发生IS；卒中后第15天晨起空腹静脉血血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥15.0μmol／L；60岁≤年龄≤75岁。

1.1.3 排除标准：有冠心病或其他严重心、肺、肝、肾疾病或癫、肿瘤、甲状腺疾病、风湿性疾病；半年内使用过叶酸、维生素B6或B12；正在服用能干扰叶酸、维生素B6或B12代谢的药物；心源性、穿支动脉疾病性、血管炎性以及原因不明的IS。

1.1.4 剔除标准：自动终止治疗者；不按时复诊者；其他原因导致死亡者（致死原因非IS及其并发症）。若因不良反应停药者，计入安全性评价病例，不统计疗效。

1.2 研究方法 本试验设计为随机、双盲、安慰剂对照试验。

1.2.1 实验分组：将符合试验设计要求的病例按照由计算机生成的随机数字表以1∶1的比例随机纳入安慰剂对照组或维生素干预组。

1.2.2 用药方法：所有入组患者均给予常规治疗，包括阿司匹林100mg／d，并依照各自的合并疾病合理使用药物控制血压、血糖、血脂等。安慰剂对照组为在常规治疗的基础上添加安慰剂；维生素干预组为在常规治疗的基础上添加叶酸5mg／d＋维生素B620mg／d＋甲钴胺1.0mg／d。安慰剂为胶囊封装的玉米粉；叶酸、维生素B6及甲钴胺合装在与安慰剂相似的胶囊内。

1.3 观察项目 2组病例均在入组时登记年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟情况；在入组后4周首次复查晨起空腹静脉血血浆Hcy，入组后6个月第2次复查晨起空腹静脉血血浆Hcy；在入组后2年内每3个月通过电话或门诊随访1次，主要终点事件为再发TIA或脑梗死或IS相关性死亡，同时观察药物不良事件。

1.4 统计分析 所有资料均采用SPSS 17.0软件包处理。计量资料数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验；卒中再发危险因素采用向前逐步Logistic回归处理，以是否再发IS为因变量，年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟及B族维生素干预为自变量，分类变量“有／是”赋值为1，“无／否”赋值为0。

2 结果

本研究共收集到符合实验设计要求的病例141例，随访过程中共有10例失访（患者拒绝随访或因联系方式变更而无法随访），另有1例无特殊理由自动终止治疗、1例发现肺癌退出试验和1例死于交通事故，共计13例未能达到随访终点。其余128例完成本试验，其中安慰剂对照组60例，平均年龄（65.67±4.53）岁，维生素干预组68例，平均年龄（66.04±4.63）岁，2组年龄构成相匹配。整个实验过程中没有患者发生需要特殊处理的药物不良发应。

2.1 安慰剂对照组与维生素干预组血浆Hcy水平比较 见表1。如表1所示安慰剂对照组与维生素干预组在入组时的血浆Hcy水平无显著差异（P＞0.05），而在入组后4周和入组后6月时维生素干预组的血浆Hcy水平显著低于安慰剂对照组（P＜0.05）。

表1 2组治疗前后血浆Hcy水平比较

2.2 安慰剂对照组和维生素干预组IS再发率及IS相关性死亡率比较 见表2。如表2所示，至2年随访期末，安慰剂对照组60例患者中共有15例再次发生IS，其中再发TIA 5例、再发脑梗死10例；维生素干预组68例患者中共有6例再次发生IS，其中再发TIA 2例，再发脑梗死4例；维生素干预组的IS再发率显著低于安慰剂对照组（P＜0.05）；安慰剂对照组和维生素干预组分别有2例和1例死于IS及其并发症，两组的IS相关性死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组IS再发率及IS相关性死亡率比较 ［n（%）］

2.3 各种危险因素与IS再发的关系 本研究纳入年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟及B族维生素干预为IS再发的可能危险因素，对经单因素方差分析有统计学意义的变量进行逐步条件Logistic回归分析，以P＜0.05作为入选的显著性水平及P＞0.10为剔除自变量的显著性水平，将相关变量按其作用大小依次引入回归方程。最终选入回归模型的有B族维生素干预、血脂异常、糖尿病和原发性高血压，其中B族维生素干预Hhcy是IS再发的独立保护因素（OR＝0.258，P＜0.05），具体结果见表3。

表3 IS再发危险因素Logistic回归分析模型

3 讨论

IS具有发病率、再发率、病死率、致残率高的特点。所谓二级预防，就是在卒中发生后为预防再次发生卒中而采取的措施，这也是IS临床治疗的重要目标之一。随着科学技术的进步和大规模临床试验的推广，人类已经充分认识到降压药、他汀类调脂药和抗血小板药在IS二级预防中的作用，被称为三大基石。然而，令人遗憾的是许多问题依然没有得到完全解决，IS的再发率仍然居高不下，如前文所述最高可达27%，因此有必要开发更多的二级预防措施。

近年来，关于Hcy的研究方兴未艾，已有越来越多的资料显示，Hcy与IS有着紧密的联系，血浆Hcy水平也已成为临床常规检测指标。本研究发现IS患者广泛合并Hhcy，提示Hhcy是IS发生和再发的独立危险因素，这与国内外众多研究的结论一致［2－4］。本研究还发现补充B族维生素（叶酸、维生素B6及维生素B12）能有效降低IS患者的Hhcy，这点也已得到国内外众多试验的证实［5－7］。然而，还有一个最为关键的问题至今没有得到准确的、令人信服的答案即应用B族维生素降低Hhcy是否能有效预防IS的发生或再发，目前主要存在两种相悖的观点：一种观点认为应用B族维生素干预可降低血浆Hcy水平但不能有效预防IS的发生或再发，如VISP、NORV IT、HOPE－2和SEARCH等多项随机对照试验均显示上述结果［7－10］，Lee发表的一篇meta分析显示没有证据表明补充叶酸干预Hhcy能预防卒中再发［11］；另一种观点则坚持认为应用B族维生素干预可降低血浆Hcy水平而且可有效预防IS的发生或再发，如Spence对VISP的效力分析发现应用B族维生素干预 Hhcy能预防卒中［12］，Wang的meta分析得出了与Lee截然相反的结果［13］。笔者考虑得出上述相悖观点的原因很多，如发表偏倚、病例选择的差异（性别、年龄、种族、生活背景、病史等）、干预药物的差异（单用叶酸、维生素B6、维生素B12或联合应用）和干预治疗与随访时间的差异等。因此，本研究在病例选择上限定为首次发生IS的汉族老年男性患者，由此排除性别、年龄、种族的影响；所有病例均来自南充市及南充市周边地区，由此减少既往生活背景的影响；联合应用叶酸、维生素B6和维生素B12，作用于Hcy代谢的两条路径，由此避免干预药物不足造成的干扰；试验设计方法上采用随机、双盲、安慰剂对照，尽量避免人为因素的影响。本研究结果发现维生素干预组的IS再发率显著低于安慰剂对照组，Logistic回归分析显示B族维生素干预Hhcy是IS复发的独立保护因素。

综上，笔者认为有理由相信在汉族老年男性人群中应用B族维生素干预Hhcy可降低血浆Hcy水平并可有效预防IS的再发。但令人遗憾的是，本研究因太过于限定入组人群、入组病例偏少、随访时间偏短，由此所得出的结论不一定具有普遍意义。期待在不久的将来能把此类研究推广到更多的人群、扩大样本量、长期随访为IS的二级预防锦上添花。

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