田晓川，田晓辉，张 利，尹小梅，刘向倩，王晓玫

随着围生医学、新生儿重症监护的发展，危重新生儿和低出生体质量儿的存活率不断提高，而新生儿获得性脑损伤的早期诊断和治疗却无突破性进展，所造成的神经系统后遗症的发病率并无显著降低，其生存质量日益受到关注。如何早期准确判断新生儿脑损伤及正确评估脑损伤严重程度并改善预后具有重要意义。本研究通过测定患儿早期 (出生后2～3 d)血中神经细丝酸性蛋白 (GFAP)、肌酸激酶脑型同工酶 (CKBB)、髓鞘碱性蛋白 (MBP)水平及动态监测脑电图并临床随访，试图找到简便易行、创伤小、患儿耐受且能早期直接准确判断脑损害程度及预后的指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年11月—2009年12月我院产科出生后24 h以内入院的新生儿获得性脑损伤足月儿32例 (病例组)，其中男19例，女13例;孕周 (39.50±1.05)周，出生体质量 (3 104±774)g;Apgar评分0～3分7例，4～7分25例;轻型13例，中型12例，重型7例;均有新生儿窒息，均为新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE)，其中有3例合并颅内出血(HIC)，HIE符合中华儿科学会新生儿学组2004年标准［1］。排除标准:神经系统先天性畸形、代谢性疾病。同时选取同时期出生的Apgar评分正常，经临床和影像学检查无脑损伤表现的足月儿 31例 (对照组)，其中男 21例，女 10例;孕周(39.43±1.53)周，出生体质量 (3 024±663)g。两组新生儿一般资料具有均衡性，均经家属知情同意。

1.2 方法 患儿均于出生后2～3 d取静脉血2 ml离心10 min，采用酶联免疫吸附试验测定血清GFAP、CK－BB、MBP水平，试剂均由上海江莱生物技术有限公司提供。生后3～5 d采用江苏伟思长程脑电图仪记录脑电图，以最长背景抑制时间、有无持续低电压、暴发－抑制、电静息、发作期及发作间期痫样放电等为观察指标。并于出生后3个月、1岁进行随访，评估神经行为发育，并复查脑电图。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析，计量资料采用表示，组间比较采用t检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组GFAP、CK－BB、MBP水平比较 病例组GFAP、CK－BB、MBP水平较对照组均明显升高，差异有统计学意义(p＜0.05，见表1)。

表1 两组GFAP、CK－BB、MBP水平比较 Table 1 Comparison of GFAP，CK－BB and MBP levels between two groups

表1 两组GFAP、CK－BB、MBP水平比较 Table 1 Comparison of GFAP，CK－BB and MBP levels between two groups

注:GFAP=神经细丝酸性蛋白，CK－BB=肌酸激酶脑型同工酶，MBP=髓鞘碱性蛋白

组别 例数 GFAP(ng/L)CK－BB(μg/L)MBP(U/L)32 122±80 4.95±1.30 11.52±4.56对照组 31 72±46 3.85±0.97 6.23±2.23 t病例组值0.008 0.002 0.003 2.385 3.313 2.763 P值

2.2 两组脑电图检查结果比较 病例组最长背景抑制时间(14.15±5.09)s，较对照组的 (4.04±1.81)s明显延长，差异有统计学意义 (t=8.508，P=0.000)。病例组中有2例呈持续低电压表现，2例背景波率慢。最长背景抑制时间＞20 s者3例 (中型1例，重型2例)。未见明显暴发－抑制、电静息、发作期及发作间期痫样放电。

2.3 随访 于生后3个月、1岁随访，63例中有7例发现神经行为发育评估较正常儿明显落后，Bayley婴幼儿发育量表中智力发育指数 (MDI)、心理运动发育指数 (PDI)均＜70，其中1例来自对照组，其余均为新生儿获得性脑损伤患儿。这7例新生儿中，早期脑电持续低电压2例、背景波率慢2例、最长背景抑制时间＞20 s者2例，脑电图未见异常1例。复查脑电图均未见暴发－抑制、持续低电压、电静息、痫样放电。GFAP＞122 ng/L 5例，CK－BB＞11 U/L 4例，MBP＞5μg/L 4例，其中3项均升高者2例。

3 讨论

新生儿脑损伤的原因、发病机制和临床表现，虽然各不相同，但它们的病理基础是一样的，都经历了脑神经细胞凋亡与坏死，最终结果是脑功能神经细胞的丢失。缺氧是造成新生儿获得性脑损伤最常见原因，不可逆性坏死多发生在缺氧、缺血后3 d内，相继细胞凋亡可持续3周以上［2］。因此大部分新生儿获得性脑损伤早期临床症状不典型，如何早期准确判断新生儿脑损伤及正确评估脑损伤严重程度并改善预后具有重要意义，找到新生儿获得性脑损伤早期损害特异、敏感的检测手段仍是目前不断探索的课题，某些神经相关性蛋白可在影像学检查发现脑损伤之前即出现异常改变，近年来，神经特异性蛋白质作为神经元损伤敏感、特异的标志物与中枢神经系统疾病的关系已引起了国内外学者的极大关注并逐步用于新生儿疾病的诊断。GFAP是星形胶质细胞标志性蛋白［3］，有研究表明GFAP与神经特异性烯醇化酶 (NSE)在脑损伤中有相似改变［4］。MBP是少突胶质细胞标志蛋白，其水平变化可反映脑白质少突胶质细胞髓鞘损伤的严重程度，是中枢神经系统损害和急性脱髓鞘的有效生化指标［5－7］。有学者指出，脑脊液中CK－BB是脑损伤的特异性指标［8－9］。有研究表明，血清CK－BB分析可取代脑脊液CK－BB活性检测，且标本采集方便，易动态监测［10］。MBP及GFAP均是脑组织损伤后的生化标志物，可全面反映神经元、胶质细胞、神经髓鞘膜及星形细胞的损害程度，为判断急性缺血性脑卒中后中枢神经系统受损状况提供了定量信息，对判断预后有一定指导意义，并可为早期治疗提供帮助［11］。本研究结果显示，病例组的MBP、GFAP及CK－BB均明显高于对照组，于出生后3个月、1岁随访神经行为发育评估发现较正常儿落后者GFAP＞122 ng/L 5例，CK－BB＞11 U/L 4例，MBP＞5μg/L 4例，其中3项均升高者2例，提示可作为评价新生儿脑损伤的早期指标之一。

脑电图能客观直接地反映脑的功能状态、损伤程度。研究表明缺氧缺血较重，脑电图异常程度也较重［12］。对亚临床的新生儿获得性脑损伤具有早期诊断价值。新生儿获得性脑损伤临床判断，如仅根据病史和症状体征，则许多亚临床型的病例可能造成漏诊、漏治，延误治疗，有大部分患儿无明显的脑损伤临床症状和体征，经脑电图检查可帮助诊断，新生儿脑电图描记对于早产儿脑损伤的诊断和预后评估是一个有效、非侵袭性的工具［13］，并具有无创和可动态随访复查的优点，通过对新生儿脑电图波幅、连续性、频率、对称性、同步性、睡眠状态和成熟度异常的分析可对预后进行判断，其中典型的异常如电静息、暴发－抑制、痫样波发放等对预后有高度的预见价值［12］，Menache等［14］研究表明足月儿脑电图优势背景抑制时间＞30 s时，提示有严重的神经后遗症或死亡。本研究中病例组最长背景抑制时间较对照组明显延长，且＞20 s者3例，出生3个月、1岁随访时神经行为发育评估发现较正常儿明显落后，进一步结论尚需长期随访。

综上所述，联合应用动态脑电监测和GFAP、CK－BB、MBP检测，有助于新生儿获得性脑损伤的早期诊断和预后评估，且安全易行，可反复多次测定。

1 中华医学会儿科学会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度［J］.中华儿科杂志，2005，43(8):584.

2 周伟.新生大鼠脑缺氧缺血后迟发性细胞死亡的研究［J］.中国当代儿科杂志，2000，2(4):256－259.

3 Distefano G，Curreri R，Betta P，et al.Serial protein S－100 serum levels in preterm babies with perinatal asphyxia and periventricular white matter lesions［J］ .Am JPerinatol，2002，19(6):317 －322.

4 屈建强，贺西京，杨平林，等.损伤反应性星形胶质细胞对成年大鼠室下区的再生作用［J］.西安交通大学学报，2007，28(5):489－493.

5 张秀明.髓鞘碱性蛋白的检测及临床意义［J］.河南医学研究，1999，8(3):284－285.

6 Ohta M，Qhta K，Ma J，et al.Clinical and analytical evaluation of an enzyme immunoassay for myelin basic protein in cerebrospinal fluid ［J］.Clin Chem，2000，46(9):1326－1330.

7 Chekhonin VP， Gurina OL， Dmitrieva TB， et al.Myelin base protein.Structure，function and role in diagnosing demyelinating disease［J］.Vopr Med Khim，2000，46(6):549－563.

8 李林，吴鸿勋.颅脑外伤后血清及脑脊液CK－BB测定［J］.中华创伤杂志，1991，7(1):56.

9 姚裕家，李顺品，李炜如.缺氧缺血性脑病血和脑脊液LDH，CK及同工酶分析和相关性研究 ［J］.中国围产医学杂志，1999，2(1):27－29.

10 黄士锟，曹宗新，王洪祥，等.新生儿缺氧缺血性脑病血脂氧素A4和内皮素－1的表达及其意义 ［J］.中国全科医学，2010，13(12):4088.

11 迟相林，李振光，郭兆荣，等.NSE、S100B蛋白、MBP、GFAP与缺血性脑卒中临床相关性研究进展［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2008，15(4):308－310.

12 冯军坦，宋雄，刘先知，等.133例异常新生儿脑电图特点及病因分析 ［J］.中国当代儿科杂志，2008，10(5):669－670.

13 刘晓燕.新生儿脑电图及其在评价脑损伤中的应用［J］.中国实用儿科杂志，2006，21(3):228－230.

14 Menache CC，Bourgeois BF，Volpe JJ.Prognostic value of neonatal discontinuous EEG ［J］ .Pediatr Neurol，2002，27(2):93 －101.