乔小芝，杨丽爱，俞玲娣，周飞雪

(浙江大学医学院附属第一医院老年医学科，浙江杭州 310009)

目前国内外对前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)患病率的调查主要采用国际前列腺症状评分(the international prostate symptom score，IPSS)，对不同地域人群BPH患病率调查的结果基本一致。BPH的诊断尚未标准化，研究者多将IPSS症状分＞7，最大尿流率＜12 mL/s及前列腺体积＞30 mL定义为 BPH［1］。

代谢综合征［2］包含了中心性肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、上皮功能失调、动脉粥样硬化、氧化应激及慢性炎性刺激等多种因素引起的相关疾病的症状，在男性还包括了低雄激素水平。

近年来，组织病理学研究已证实，BPH的特点是上皮细胞与间质细胞增生。但BPH的病因及发病机理仍未完全阐明。最近研究表明，代谢综合征和前列腺增生症均与血管损伤、高胰岛素血症、交感神经过度激活有关，两者之间在多方面存在着密切的联系。

1 BPH和性激素失衡

通常认为，BPH发生有两个基本条件:高龄和正常的睾丸功能。雄激素被认为是导致前列腺增生症最重要的因素，睾酮在5α-还原酶的作用下转化为活性更强的双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，而后者具有更强的诱发前列腺组织增生的作用。

有证据表明，雄激素不仅在男性身体健康，而且在肌肉和骨骼、红细胞生成甚至在血糖和脂质代谢方面都起了非常重要的作用［2］。雄激素水平过低明显与代谢综合征相关［3－4］。许多研究表明，代谢综合征组分如高血压［5－6］、肥胖、高胰岛素血症［7］、2型糖尿病［8］、高血糖［9］(高糖化血红蛋白)、甘油三酯［10］、高 C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)［11］、低高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等都与雄激素水平减低有关。然而，BPH发病的年龄特征是在人生雄激素水平逐渐下降的老龄阶段，这使人们对雄激素的致病作用产生了质疑。Wilson等于1975年首先注意到雌雄激素与BPH的关系。在细胞水平，雌激素直接或间接地削弱雄激素对前列腺细胞的刺激作用，使细胞数目、细胞器及分泌颗粒减少;给予雄激素后，可使这些改变得到逆转［12］。雌激素在BPH的发生中具有协同作用，一方面相对增高的雌激素可通过抑制垂体促性腺激素(Pituitary gonadotropin，GnRH)的分泌使睾酮的分泌减少;另一方面，雌激素也可直接作用于前列腺细胞上的同源受体，促使前列腺细胞增生［13］。近期有报道指出，雌激素刺激培养的前列腺基质细胞增殖，是雌激素作用于表达在基质细胞上的雌激素受体p(Estrogen receptor p，ERp)介导的。

代谢综合征往往有肥胖。肥胖男性通常有雌激素/雄激素的比例失调，由于雌激素较高而雄激素较低，从而影响前列腺的体积。有学者为验证老年男性雌/雄激素水平失衡可促使前列腺疾病发生的假设，比较了不同雌二醇(estradiol，E2)/DHT浓度比例的性激素对培养的正常前列腺基质细胞和上皮细胞增殖的影响。结果显示，前列腺基质细胞增生直接受E2/DHT比值的影响。随E2/DHT比值增加，对前列腺基质细胞增殖的刺激越明显;E2/DHT比值增加，可通过刺激睾丸间质细胞的作用，间接促进前列腺上皮细胞的增殖。该研究还发现BPH基质中芳香化酶活性增加，使局部雄激素前体向雌激素转化增加。这些均表明，老年患者雌雄激素平衡的改变在BPH发病机制中占有重要地位。

2 BPH与高胰岛素血症

探讨空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)以及胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)对BPH病程的影响时发现，高FINS组及高血糖组前列腺体积与FINS正常组比较，前者明显升高，说明FINS、IR可促进BPH病程的进展，是BPH患者病情进展的危险因素。近年来认为，高胰岛素血症通过两种不同的机制引起下尿路症状［14］:1)其营养作用使前列腺增大并导致尿流梗阻;2)通过对交感神经的刺激作用，导致动力学因素造成尿流梗阻。用α-受体阻滞剂多沙唑嗪治疗症状性BPH可以增加对胰岛素的敏感性，并降低胰岛素水平。循环中胰岛素水平直接或间接地影响分子信号传导，促进了前列腺增生［15］。

体外实验证明，前列腺的生长需要胰岛素，并在前列腺的上皮细胞膜上发现了胰岛素样生长因子受体［16］。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGFs)是一种小分子多肽，会增加细胞的增殖并引起很多组织(包括前列腺的基质和上皮)的凋亡［17］。血中胰岛素和IGF-1浓度升高可能伴有临床前列腺增生。IGF-1可以促进前列腺上皮细胞生长，并可增加BPH的患病风险。

3 BPH与中心性肥胖

研究了422例BPH患者，发现正常者与超重者相比的比值比(odds ratio，OR)为1.41;与肥胖者相比的比值比为1.27;与严重肥胖者相比则为3.52［18］。还研究了肥胖、空腹血糖浓度、2型糖尿病与前列腺增生症的关系，发现BMI与前列腺体积呈正相关。BMI每升高1 kg/m2，前列腺的体积就增加0.41 mL。BMI与血清前列腺特异性抗原水平(serum prostate specific antigen level，PSA)相关［19］。这些均表明BPH与中心性肥胖相关。

4 BPH与2型糖尿病

前列腺体积和2型糖尿病也呈正相关关系［18］。空腹血糖浓度越高，即空腹血糖＞6.1 mmol/L者比≤6.1 mmol/L者前列腺体积更大(OR=2.98);糖尿病患者发生前列腺增生的可能性是空腹血糖正常者的2倍。空腹血糖升高的糖尿病与下尿路症状相关。382例BPH中，代谢综合征组与没有代谢综合征组相比，不管在血压、血糖、血脂还是IPSS、前列腺体积及PSA水平等方面，前者均比后者明显增高，代谢综合征组下尿路症状明显加重［20］。

5 BPH与自主神经功能

自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)的过度活动与前列腺的增长有关。代谢综合征患者的自主神经系统活性明显增高［21］，交感神经的过度活动与下尿路梗阻(lower urinary tract symptom，LUTS)有关系。BPH症状与交感神经活动增加的疾病(如心脏病、β-阻滞剂的应用、久坐的生活方式)有关［22］。BPH症状发展较快的患者与交感神经的过度活动(包括肥胖、胰岛素水平升高、2型糖尿病危险增加、高血压)有关。ANS的过度活动是BPH症状进展的原因之一。

6 BPH与氧化应激、慢性炎性反应

Rho激酶(Rho-kinase，ROK)系统可以进一步说明前列腺增生与代谢综合征之间的关系。ROK在前列腺的收缩功能中起到了至关重要的作用［23］，ROK通过影响细胞内钙离子水平，促进前列腺平滑肌细胞收缩。慢性炎性反应氧化应激如:α-肾上腺素能神经的激活，白介素-8(interleukin-8，IL-8)和内皮因子 (endothelial growth factor，ET-1)增高都可以激活ROK途径，使前列腺平滑肌细胞增殖［24］，从而引起BPH。有研究发现［23］，人和老鼠前列腺平滑肌细胞的增殖均因Y-27632(一种ROK抑制剂)的表达增加而被抑制。

总之，良性前列腺增生症的病因和发病机理较为复杂，代谢紊乱可能在其中起到了重要作用。适当控制各代谢因素的影响是否有利于减少BPH的发生，需要进行更广泛的基础和临床研究。

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