常文静综述 蔡 辉＊审校

心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是指心肌间质成纤维细胞增殖和胶原过度沉积，也是多种心血管疾病共同的主要病理因素，最终导致心脏功能障碍和不可逆性心力衰竭。结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）作为一种基质蛋白，与多种器官纤维化的发生发展关系密切。近年研究发现CTGF在心肌纤维化过程中起重要作用，本文综述CTGF在心脏疾病心肌纤维化中的作用机制及该指标的临床应用等的研究进展。

1 CTGF概述

1.1 CTGF的结构和功能

CTGF是一种分泌型蛋白，由Bradham等［1］于1991年在血小板源性生长因子诱导人脐静脉内皮细胞培养基中首次分离出来，属即刻早期反应基因CCN家族，该家族包括Cyr61（CCN1）、CTGF （CCN2）、Nov（CCN3）、Wisp-1（CCN4）、Wisp-2（CCN5）和 Wisp-3（CCN6）。CTGF是一种多功能细胞因子，可由成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、内皮细胞和浸润的炎症细胞等以自分泌或旁分泌的方式分泌，在人心、脑、肾、肺、肝、胰和胎盘等多种组织器官中表达。人CTGF是一种富含半胱氨酸、肝素结合蛋白的长度为349个氨基酸的分泌型多肽，其分子量约为36～38kD，编码基因位于人染色体6q23.1上，具有4个内含子和5个外显子，外显子1编码一个分泌信号肽，负责CTGF分泌的物质进入细胞间隙，其后依次排列着外显子2～5编码的4个功能模块结构（Modules），4个功能模块从氨基端到羧基端依次为：模块1——胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulin-like Growth Factor Binding Protein，IGFBP）区，属低亲和力胰岛素样生长因子（IGF）结合位点，主要与IGF结合；模块2——血友病因子C型（von Willebrand Factor Type C，vWC）区，与骨形态生成蛋白（Bone Morphogenic Protein，BMP）和转化生长因子-β（TGF-β）结合；模块3——血小板反应蛋白（Thrombospondin，TSP）1型区，与血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、低密度脂蛋白受体相关蛋白（Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein，LRP）和整联素（Integrins）等结合；模块4——C末端（C-terminal，CT）区，CT的半胱氨酸群与Integrins、LRP6、硫酸肝素葡聚糖（Heparin Sulphate Proteogrins，HSPG）和络氨酸激酶受体TrkA等结合。在模块2和3之间有一个游离半胱氨酸铰链，易于被纤溶酶和基质金属蛋白酶裂解［2］。鼠的fisp-12在血清刺激的NIH3T3成纤维细胞中被识别，与人的CTGF有91%的同源性，因此，CTGF在进化过程中具有高度保守，并具有重要的生物学活性。

1.2 CTGF的调控因素

CTGF是一种即刻早期反应基因，并且受多种刺激因子调控。TGF-β是诱导心肌细胞和成纤维细胞等多种细胞CTGF表达的强有力刺激因子。此外，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮、内皮素-1（ET-1）、去氧肾上腺素、高糖、高级聚糖肽终产物、活性氧族以及机械应力等也能上调CTGF表达，但环磷酸腺苷（cAMP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脑钠肽（BNP）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ等则抑制CTGF表达［2］。

2 CTGF促纤维化作用机制

大量研究表明CTGF作为一种基质蛋白，可调节细胞外基质生长因子的活性，并与非特异性细胞表面受体和Integrins结合而诱导细胞内信号转导，影响细胞功能。

2.1 CTGF调节细胞外基质积聚的作用

CTGF 4个模块能与多种生长因子、细胞外基质成分和细胞膜蛋白结合。模块1的IGFBP区属低亲和力IGF结合位点，主要与IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ结合。CTGF与IGF-Ⅰ结合后参与心肌纤维化发展，诱导心肌成纤维细胞增殖，促进胶原合成［3］。Grotendorst等［4］研究发现，用 TGF-β刺激小鼠肾脏成纤维细胞增殖及向肌成纤维细胞分化依赖于CTGF信号通路，且与表皮生长因子和IGF-Ⅱ细胞受体活化而参与纤维化过程。模块2的vWC区结合BMP4和TGF-β1，两者都是通过TGF-β超家族Smad蛋白磷酸化传递信号，CTGF与BMP4结合可竞争性抑制BMP4的同源受体而抑制BMP信号通路；CTGF与TGF-β1结合可促进与TGF-β受体结合并增加Smad2磷酸化而增强TGF-β信号通路。近年研究发现，CTGF可与BMP7相互作用而拮抗BMP7信号，CTGF ， BMP7［5］。BMP信号在心肌纤维化中的作用可能是抑制CTGF表达。BMP2和Smad1可通过激活BMP受体磷酸化来保护心肌缺血再灌注损伤［6］，BMP7通过抑制内皮细胞向间质细胞转变来减轻压力负荷和慢性移植排斥小鼠心肌纤维化［7］。TGF-β可诱导CTGF表达，而CTGF又增强TGF-β信号通路，两者相互作用而进入恶性循环，导致细胞外基质积聚，最终发展为心肌纤维化和心功能不全。模块3的TSP1型区可与VEGF结合。VEGF与全长CTGF结合能抑制VEGF诱导血管生成，但CTGF裂解又可促进VEGF竞争性地与TSP1型区结合，从而使VEGF血管生成的活性再活化［8］。模块2和模块3之间有一个游离半胱氨酸铰链，易于被纤溶酶和基质金属蛋白酶（MMP）裂解［2］。有研究显示 MMP2裂解点的肽序位于模块2和模块3之间，且裂解CTGF的MMP2由成纤维细胞诱导分泌［8］。另有研究［9］发现，CTGF和VEGF之间的平衡从患者玻璃体视网膜中被确定，两者之间比例的增加是纤维化强有力的预测指标，该研究支持了CTGF过量表达是体内主要促纤维化因子的观点。CTGF正常表达，可能有利于组织发育，促进血管生成。

2.2 CTGF对细胞膜蛋白的直接作用

CTGF的模块3和模块4可与不同Integrins蛋白结合而诱导细胞信号和功能，模块4在内皮细胞与Integrins蛋白ανβ3结合可诱导细胞黏附和促进血管生成［10］。软骨细胞与Integrins蛋白α5β1和纤连蛋白结合能增强细胞黏附，并诱导Integrins蛋白信号和细胞外基质的合成［11］。而模块3和Integrins蛋白α6β1和HSPG协同可增强黏附信号［12］，此外，它还与多配体受体LRP结合，LRP络氨酸磷酸化有利于CTGF联合TGF-β诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化［13］，并且CTGF与Wnt的共同受体LRP6结合可抑制 Wnt信号，而Wnt信号在心肌肥厚过程中也起着重要作用［14］。若激活Wnt信号可导致心肌肥厚，那么抑制Wnt信号拮抗CTGF-LRP6的相互作用可能成为抗心肌肥厚的一种新方法。最近研究发现，Wnt抑制因子1（Wif-1）与CTGF的C末端半胱氨酸敲除区域结合，可抑制CTGF活性［15］。最后，模块4与络氨酸激酶受体结合刺激TrkA磷酸化，可增强TGF-β诱导的Smad2和Smad3磷酸化和核易位，下调Smad7表达［16］。

3 CTGF与心肌纤维化

3.1 CTGF与缺血性心脏病

心肌缺血通常由冠状动脉粥样硬化狭窄引起，斑块破裂将导致心肌梗死。Ohnishi等［17］报道CTGF在心肌梗死大鼠心脏组织中有高表达，即在冠脉结扎后第2天、7天和14天CTGF mRNA和蛋白表达在心肌梗死区均升高，并且，用原位杂交染色显示CTGF表达位于心肌细胞和成纤维细胞／纤维母细胞，免疫组织化学染色显示CTGF表达定位于肉芽组织周围。Chen等［18］研究发现，心脏成纤维细胞CTGF mRNA水平是心肌细胞的2倍，心肌梗死后2～16周大鼠左心室和室间隔中CTGF mRNA表达显著上调，并与纤维连接蛋白、I型胶原和 型胶原 表达升高密切相关。TGF-β是诱导心肌细胞和成纤维细胞CTGF表达的主要因子之一。Dean等［19］在大鼠心肌梗死模型中应用免疫组织化学测定成模后第1天、2天、7天、28天和180天大鼠心脏TGF-β1和CTGF蛋白表达均升高，但不同时间和不同心脏部位的表达均有差异，TGF-β1mRNA和蛋白表达在心肌梗死后1周时升高最明显，且主要位于梗死灶边缘区和瘢痕形成处，而心肌梗死后第180天CTGF mRNA和蛋白在存活的心肌组织仍有表达。此外，TGF-β／Smad3信号、AngⅡ和ET-1在心肌梗死心脏CTGF表达上调和心室重塑中也起着重要作用，有实验［20］表明Smad3基因敲除大鼠心脏CTGF上调依赖于Smad3信号，体外研究显示ET-1能上调新生大鼠心肌细胞［21］和成年小鼠心房肌 HL-1细胞［22］的CTGF表达。此外，梗死后室壁扩张和机械应力增加可引起信号通路的级联反应，诱导成纤维细胞表达CTGF，细胞骨架肌动蛋白重组的小G蛋白RhoA、黏着斑复合物的组装Src激酶和黏着斑激酶的活化在机械应力诱导CTGF表达中也起着关键作用［23］。最近一项研究［24］表明，缺血再灌注损伤心脏特异性CTGF高表达转基因大鼠的心肌梗死面积显著缩小，进一步研究发现，用重组人CTGF处理CTGF高表达转基因大鼠心脏和分离的成年大鼠心肌细胞，能活化Akt／p70S6激酶／GSK-3，挽救激酶通路诱导心脏保护基因表达。提示CTGF除了促进心肌纤维化作用外，可能还有保护心肌细胞的作用。

3.2 CTGF与高血压性心肌病

高血压引起左室肥厚的病理改变主要表现为心肌纤维化和心肌细胞肥大，其中机械应激、神经内分泌和局部因素在病变发展中起着重要作用。心脏CTGF表达主要定位于血管平滑肌和心肌损伤处，且其表达上调先于TGF-β1，而应用血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1）拮抗剂可防止损伤［25］。张颖等［26］观察了不同周龄（8～16周）自发性高血压大鼠CTGF的动态变化，发现随着鼠龄增加，大鼠心肌间质和血管平滑肌中CTGF蛋白和mRNA表达显著增加，尤以16周龄大鼠为著，同时伴有心肌纤维化进程加速。Dahl盐敏感性高血压大鼠心肌纤维化伴随着左室CTGF、TGF-β表达增加和ROS产物增加，而应用AT1拮抗剂坎地沙坦能改善心脏功能，减少ROS产物和降低CTGF和TGF-β表达［27］。同时，肾素-血管紧张素-醛固酮轴在高血压性心肌纤维化诱导CTGF表达中也起着重要作用，AngⅡ能诱导人成纤维细胞CTGF表达，并且有AT1参与和细胞外信号调节激酶ERK1／2（P42／44促分裂原活化蛋白激酶 MAPK）活化。此外，RhoA信号也是AngⅡ诱导CTGF表达所必须［28］。除了ERK1／2活化，AngⅡ还能增加循环醛固酮水平和ROS生成，这又有助于CTGF表达增加和心肌纤维化形成［29］。除AngⅡ外，ET-1和去氧肾上腺素均能增加新生小鼠心肌细胞CTGF表达。另外，血压升高增加室壁张力也有助于CTGF表达。

3.3 CTGF与糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是独立于冠心病、高血压病以及其它心脏疾病以外的特异性心肌病，也是导致糖尿病患者心力衰竭和死亡的主要原因之一。糖尿病性心力衰竭伴随的心肌纤维化可能与糖尿病相关的代谢紊乱和循环激素水平变化有关。虽其确切机制尚不明确，但AngⅡ、TGF-β等在其中的作用已较明了。体外实验表明高血糖、高级聚糖肽终产物（Advanced Glycation End Products，AGEs）等糖尿病特异性刺激因素能诱导CTGF表达；高血糖能增加细胞内二酰甘油水平，其又反过来激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC），同时伴有CTGF和TGF-β表达增加，且CTGF表达增加先于TGF-β［30］。AngⅡ在糖尿病患者心脏结构重塑和功能障碍中起着关键作用，应用AT1阻滞剂坎地沙坦能改善心肌纤维化和心脏舒张功能［31］。AGEs能诱导细胞外基质积聚、心脏成纤维细胞增殖和CTGF表达，这种作用可被过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）受体激动剂罗格列酮所抑制［32］。另有体外研究显示AGEs诱导的CTGF是纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原表达必不可少的［33］。除了高血糖和AGEs外，糖尿病患者常伴有高脂血症。体外实验表明高血糖和游离脂肪酸能通过激活络氨酸激酶受体，刺激TrkA磷酸化途径，诱导CTGF表达［34］。最近研究发现，氟伐他汀在没有改善血糖、降低血脂的情况下，能抑制心脏CTGF mRNA和蛋白表达，改善心脏功能，减轻心肌纤维化［35］。另外，ROS可能在糖尿病性心肌病中发挥重要作用，能促进糖尿病心肌纤维化和CTGF表达，但可用抗氧化剂脱氢表雄酮治疗［36］。

3.4 CTGF与心房纤维化

心房纤维化是心房颤动发生和发展的重要病理基础之一，而CTGF在心房纤维化过程中起着关键作用，伴随着损伤后修复过程，其升高可先于临床症状的出现。Tsai等［37］证实快速去极化诱导心房肌细胞能增加心肌成纤维细胞AngⅡ和ROS的旁分泌，进一步诱导心房成纤维细胞CTGF和前胶原表达，并且依赖于TGF-β1。但Adam等［38］采用老年性心房颤动V12Rac1高表达转基因小鼠研究发现，AngⅡ诱导CTGF表达可独立于TGF-β信号，通过激活小G蛋白Rac1GTP酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，上调N-钙粘蛋白和间隙连接蛋白43表达而诱导CTGF增加，口服他汀类药物抑制Rac1活性则能抑制上述作用。另有研究发现，心房颤动患者右心耳CTGF mRNA和蛋白表达显著增加；心房颤动猪模型心房AngⅡ和CTGF水平明显升高；AngⅡ能诱导灌注大鼠心脏CTGF表达；AngⅡ能诱导培养的心房成纤维细胞和心肌细胞表达CTGF增加。而应用AT1拮抗剂能抑制AngⅡ诱导的CTGF表达。蒋金明等［39］将75例风湿性心脏瓣膜病接受瓣膜置换术患者分为34例窦性心律组、11例阵发性房颤组和30例持续性房颤组，术中获取右心耳组织进行免疫组织化学检测，结果显示CTGF蛋白表达水平在阵发性房颤患者和持续性房颤患者中均显著上调，且后者比前者更高，同时CTGF蛋白表达与房颤持续时间及左心房内径呈正相关。在心房颤动患者和不同动物模型的心房组织中均能发现不同程度心房纤维化和CTGF表达增加。因此，CTGF在心房纤维化中也起一定作用，抑制其作用可减轻心房纤维化，预防心房颤动。

4 CTGF检测的临床应用

CTGF检测可能是判断心肌纤维化预后的一个有用指标，其水平增加往往先于心肌纤维化的临床症状，而对已确诊心肌纤维化患者来说，它又有预测疾病进展的价值。CTGF可在组织样本中和血浆、尿液、腹水等多种体液中检测，并且其表达水平与多种纤维化疾病发生和进展呈正相关，血浆CTGF表达水平可作为心力衰竭的生物标记物之一。Koitabashi等［40］研究发现CTGF水平与慢性心力衰竭患者的心脏NYHA分级呈正相关，并且还与血浆BNP、TGF-β、MMP2、MMP抑制因子-2（TIMP2）相关。Bergestuen等［41］检测69例类癌心脏病患者血浆CTGF水平，发现心脏功能下降与血浆CTGF水平呈负相关，其水平≥77mg／L可独立预测右室功能下降，具有88%的敏感度和69%的特异度。此外，血浆CTGF水平与瓣膜反流的严重程度呈正相关。在提示心肌纤维化进展和和心功能恶化方面具有重要价值。此外，CTGF可能是抗心肌纤维化的一个合适候选目标。大量研究表明，在肝、肺、肾脏等纤维化疾病中，CTGF起着关键作用，应用反义或转基因技术可抑制CTGF表达。近年一项前瞻随机双盲1期临床试验结果显示，人类抗CTGF抗体FG-309可显著减轻糖尿病肾病患者肾脏纤维化和微量蛋白尿，在随访一年中发现无明显药物相关性不良事件，该药之前还应用于特发性肺纤维化患者［42］。最近有人用亲和层析法获取抗CTGF的一个单链Fv抗体（anti-CTGF，scFv），其可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化［43］，这可能对研究心肌纤维化也有一定指导意义。

5 结语

CTGF作为近年发现的具有多种生物学功能的生长因子，在缺血性心肌病、高血压性心肌病、糖尿病性心肌病、心房纤维化等疾病中发挥着重要作用，针对CTGF的抗纤维化治疗有望阻断或延缓心室重塑和心肌纤维化。但到目前为止，研究只间接地提供了CTGF在心肌纤维化中的作用，而有关心脏CTGF表达和生物调节作用及其是否为心肌纤维化的决定性因素还有待进一步研究。

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