陈红琴 上海康德莱企业发展集团股份有限公司 （上海 201803）

无菌医疗器械生产企业在实施GMP中存在的问题和建议

陈红琴 上海康德莱企业发展集团股份有限公司 （上海 201803）

对无菌医疗器械生产企业在实施GMP过程中存在的普遍问题进行阐述，并对目前企业实施GMP的薄弱环节提出一些建议，使无菌医疗器械生产企业能更好地实施GMP，切实将无菌医疗器械生产管理水平提升到新的高度。

无菌医疗器械 GMP 存在问题 建议

1.无菌医疗器械质量管理规范实施过程介绍

医疗器械生产质量管理规范（简称GMP），是把医疗器械生产的方法、措施、制度、标准等加以规范化,从而对器械生产中的主要环节及影响产品的主要因素作出必要的规定[1]。2004年, 国家食品药品监督管理局提出了实施医疗器械GMP的工作规划， 2006~2007 年,国家局对全国8个省（市）45家无菌和植入性医疗器械生产企业分别进行了试点检查，并根据试点结果总结修订后，2009年12月26日发布了医疗器械的生产质量管理规范，以YY/T0287 - 2003 idt ISO 13485: 2003《医疗器械- 质量管理体系- 用于法规的要求》作为制定GMP的基本内容和基础性的指导文件,融入我国对医疗器械的监管法规要求，体现了风险管理要求和临床评价要求。将GMP作为医疗器械生产企业的市场准入强制性要求，医疗器械监管工作的重点正在由上市前的审查、最终产品的审查逐步转移到对产品生产过程的监管上来[2]。

2.无菌医疗器械生产企业在实施GMP中存在的问题

据统计,目前我国约有10000多家医疗器械生产企业,近半数的生产企业规模较小,基础设施、工作环境、资源配置、生产能力都较薄弱[3]。GMP实施对企业的硬件和软件都提出了比较高的要求，硬件是指企业应当具有与所生产产品及生产规模相适应的的厂房、生产设备、卫生设施及环境等；软件则指高素质的员工、可靠的生产工艺、规范的生产行为、完善的管理组织和严格的管理制度[4]。企业在实施中由于自身资源配置的不充分，或者对条款的理解存在偏差，或重视程度不够，还存在很多不足与问题，具体阐述如下。2.1无菌医疗器械生产企业厂房布局方面存在的问题

我国的医疗器械GM P的实施通知（国食药监械[2009]835号）中规定了对于以前执行《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则（2001年修订）》的一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）在GM P实施后继续执行如下要求：企业生产产品的全部注、挤、吹塑件均应在本厂区内生产；重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产，其中与药（血）液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道清洗、装配、初包装等工序，必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行[5]。这个规定在一定时期有效规范了医疗器械的生产，目前随着医疗器械的迅速发展，规模化、专业化、集中化的生产趋势越来越明显，本厂区相邻厂房生产就不符合通知的要求，同一建筑体的要求对于一些大型企业的发展起到了一定的制约作用，部分企业往往很牵强地把两幢厂房之间建立一个形式上的通道来与《通知》相符合，而实际运作并不是真正意义上的同一建筑体内的净化车间。

2.2 无菌医疗器械洁净环境控制方面存在的问题

无菌医疗器械的生产企业按照YY0033的标准建立了净化车间，但是部分企业没有按照要求使用和维护净化车间，对净化环境的检测不按照规定的频次和方法检测，检测的硬件配置不能满足检测需求，检测人员不了解检测的目的，环境自测报告只是形式，为了应付检查和满足体系审核需要，更谈不上对净化环境进行监控数据的分析和风险管理了。失控的净化环境对无菌医疗器械产品的生物指标产生严重的影响。

2.3 无菌医疗器械生产企业在验证方面存在的问题

医疗器械GMP共有17处涉及“确认”的内容。确认工作相当重要，甚至是质量管理体系的重中之重。而目前医疗器械生产中的验证确认工作是无菌医疗器械生产企业实施GMP过程中薄弱的环节。由于验证需要的知识面广、专业化强、周期长和检测量大，需要医疗器械生产企业投入较大的精力与财力，而且有些验证方法的实施还存在一定的困难，同时也存在着一些生产企业对验证工作不重视，造成验证工作没有严格按照GMP相关要求实施并形成系统化的工作，验证往往都是一个散乱的临时性的工作，验证报告空洞并没有实施效果，在验证文件中，验证方案不完善，验证不分重点、不分性质，有的甚至没有设定接受准则，验证的结果不能说明验证的合理性。部分企业对产品设计开发的意义了解不深，对涉及更改后的培训和验证往往不充分，造成更改后新的风险产生。由于没有对生产工艺、厂房设施、设备、工艺制水系统、压缩空气净化系统、包装过程、灭菌过程等进行严格系统的验证，在医疗器械生产过程中存在很多影响医疗器械质量的隐患。

2.4 无菌医疗器械生产企业管理者代表任职资格方面存在的问题

在GM P中对管理者代表的职务要求和职责权限进行了提升和明确，要求管理者代表应该是公司的管理层人员。现在还是有些企业不重视质量体系运行，管理者代表往往是个虚拟职务，担任管理者代表的人职务低下或不具备担任管理者代表的能力，说话没有人听，推行没有力度，不懂体系和法规，更谈不上保持质量体系的有效运行，很难实施管理者代表的职责，造成质量管理体系的运行没有实际的效果。

2.5 无菌医疗器械生产企业在原材料选择、采购控制方面存在的问题

GMP要求设计输出应包含材料采购的技术要求，对医用级材料必须符合标准要求。实际的材料选择、采购中，高分子材料除了少数的如聚氯乙烯材料有专业厂生产并执行医用级标准外，已经有医用级标准的聚丙烯、聚乙烯材料，生产企业都是执行的化工部标准或者企业标准，不执行医用级标准。医用级原材料在国内缺乏专业的生产企业，大多数的原材料缺乏医用级的标准，国内没有专用的医用级材料数据库可以查询，给企业选择、评价和验收控制带来了困难。目前大多数企业采取的方法是按照产品的标准自己送检实施生物学评价来确定材料是否适用，或者采购国外经过USP安全认证的材料，不能全面评价材料本身的生物学性能，存在一定的原材料选择和采购质量控制的风险隐患。

2.6 无菌医疗器械生产企业贯彻实施风险管理方面的问题

确保医疗器械在整个寿命周期中的风险控制在可接受水平，是风险管理标准融入医疗器械GMP管理的目的所在。现在部分企业的设计开发人员对产品的临床使用情况不够了解，不能完全评价产品可能存在的风险。风险管理脱离实际临床使用，风险管理覆盖面不全，对上市后的使用信息收集不重视，评价不充分，有的企业的风险管理只是简单地照搬照抄别人的风险管理文件，达不到GMP的要求。

3.有效实施无菌医疗器械GMP的对策与建议

实施无菌医疗器械GMP的过程从起步、发展到基本成熟，是一个从认识、实践到再认识、再提高的过程，也是一个动态的系统的管理过程。从GMP全面实施后，生产企业的质量管理体系和监管部门的监管得到了进一步的提升并取得了良好的效果，不过，与世界发达国家相比，还有一定的差距和不足。在实施GMP管理上，生产企业需要进一步从硬件上和软件上进行自我提升和完善，确保达到并超越医疗器械GMP的要求，从而保证无菌医疗期器械产品的安全、有效、稳定。

对于由于条件限制无法实现重要零件在同一建筑体生产的一次性输注无菌医疗器械生产企业，应针对非同一建筑体内产品的生产、周转、输送传递过程进行充分的验证，根据验证结果形成文件规定并有效实施，以确保零配件的产品质量。同时建议药监局在今后的GMP完善修订中，针对这个规定结合国内的实际情况给予适当的调整和补充，针对不同的形式用不同的控制手段达到相同的控制目的。

生产企业应根据标准和自己公司的实际情况建立完善的净化环境控制管理文件，明确净化的级别、监控的职责和方法，评价环境偏差对产品的风险，并对以往环境监控的数据进行统计分析确定适宜的警戒线，作为今后环境监控数据分析、评价的依据，将生产环境的控制管理由简单的数据监测提升至数据预警，配置满足检测标准和面积的检测资源，包括人员的培训。

企业应通过对生产过程的识别建立验证工作管理文件，并保证验证工作制度化、规范化。验证应组成多部门的小组，计划确认途径和定义确认的要求，识别和描述过程，详细说明过程参数和所期望的输出，决定通过验证或者确认，创建确认主计划，选择确认的方法和工具，建立确认方案，应执行IO、OQ、PO并总结结果，维持确认的状态[6]。在验证计划中，按照产品加工工艺、设备变更、工艺修订等均需通过确认的特点，确定验证的性质，突出不同验证的重点，动态地管理验证，以达到验证的目的。在实施验证工作时，应作到验证中数据和分析内容全部归档，验证记录规范，验证结论明确，生产过程的参数与验证得出的数据相符合。对于无菌医疗器械生产企业确认中几个共性的确认，如工艺制水系统确认、工艺用气系统确认、净化环境确认等，建议政府或行业主管部门结合我国医疗器械行业生产的实际情况，制定出确认的指南或标准，以达到统一、有效、规范的确认效果，提高医疗器械生产控制水平，降低医疗器械产品的生产质量隐患。

管理者代表在企业的GMP实施中是一个承上启下、组织推动的重要岗位，企业负责人应该给予重视和全力的支持。建议政府部门在全国范围内实施管理者代表的登记备案制，展开管理者代表的专题培训并发证上岗，从而有力推动企业的GMP有效实施。

对于有医用级标准但是无法取得厂家按此标准提供检测报告的原材料，生产企业在进货验收时应按照医用级材料标准进行相关生化项目的检测，以评价确定材料的符合性。建议政府或行业的标准化制定部门不断研究推出相关常用材料的医用级标准，并鼓励、推动原料的生产企业采用医用标准；效仿美国FDA的管理方法，由医疗器械行业协会或者政府部门牵头组织展开现用医疗器械原材料的研究和评价，初步建立一个医用级材料认证评价的程序，并逐步建立医用级材料数据库，为今后的设计、生产提供选择的基础查询依据，同时，也降低产品注册中重复检测的工作量和成本，提高效率。

企业负责人应宣贯企业是产品质量的第一责任人意识，按照标准规定的过程和要求实施风险管理，提供风险管理人员所需的培训和资源，根据产品标准和市场风险确定产品风险接受准则的适宜性和可行性，重视收集、识别并利用类似产品生产过程和上市后的信息，在应用类似医疗器械风险管理共性的基础上，结合本企业生产工艺和医疗器械产品特点，开展针对性、个性化的风险管理。同时建议政府部门效仿欧盟对医疗器械产品的基本要求，根据中国的实际情况编制确保医疗器械安全有效的基本要求，作为企业实施风险管理的基础法规文件，提高企业对风险管理的认识和风险管理的效率，以更广阔的视野从更多层面和环节开展医疗器械风险管理工作。

[1] 丁鸿生. 医疗器械生产管理规范(GMP)简介[ J ]. 中国医疗器械杂志, 1988 (2) : 122.

[2] 国家食品药品监督管理局. 医疗器械生产质量管理规范(试行) [ EB /OL ]. ( 2008205230 ) [ 2008207220 ]. ht2tp: / / www. sda. gov. cn /WS01 /CL0014 /30187. htm l.

[3] 权威:医疗器械行业实施GMP[ EB /OL ]. (2006203226)[ 2008209216 ]. http: / /www. chinam tcm. com /htm l/7327.htm.

[4] 肖潇,李元. 以实施GMP为标志努力提高我国医疗器械的监管能力[ EB /OL ]. 今日世界, 2005 (1) : 122.

[5] 《关于印发医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）的通知》 国食药监械[2009]835号

[6] 郑步中、徐星刚.医疗器械生产过程确认[ A]. 行业论坛, 1006-6586（2008）06-0058-05 中图分类号C931.2

Sterile M ed ical Devices Com pany's Prob lem s and Recomm endations in the Im p lem en tation of GM P

CHEN Hong-qin
Shanghai Kindly Enterprise Development Group (Shanghai 201803)

Stating the common problems faced by the sterile medical device companies in the implementation of GMP, and making some suggestions on the weak points in the implementation of GMP, enable the sterile medical device companies to implement the GMP more effectively, and raise those companies' manufacturing management to higher level.

sterile medical devices, gmp, problems, recommendations

1006-6586(2012)07-0044-04

R197.39

A

2012-07-04

陈红琴，工程师，质量总监