李申恒， 李小云， 周伟东， 朱 艳， 龙海波

(南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心，广东广州510282)

小白菊内酯是从艾菊Tanacetum balsamita内纯化出的一种倍半萜烯内酯化合物，国内外研究资料表明其药理活性与抗炎、氧化应激、细胞凋亡、细胞分化增殖、肿瘤抑制、抗病毒等有关，小白菊内酯对其作用的靶细胞有磷酸化作用及转录抑制活性等多种效应，小白菊内酯在其发挥抗肿瘤活性的同时不损害正常细胞的独特性质也为其治疗癌症和炎症相关性疾病提供新的重要的治疗策略。通过综述小白菊内酯的药理活性，旨为该化合物及其衍生物的进一步的研究开发提供参考。

1 抑制先天免疫

小白菊内酯能够抑制先天免疫系统一组低聚物分子的炎症蛋白质集合体，这类蛋白质在对危险信号起反应的固有免疫细胞胞浆中形成，主要招募和激活caspase-1，使无活性的前IL-1β3和前IL-18转换为有活性的IL-1β3和IL-18。其中NALP3(cryopyrin)尤其重要，不适当的NALP3激活与人类许多疾病的发病有关，包括痛风性关节炎、矽肺、神经退行性变等。细菌、病毒、纯化的微生物制品、小分子免疫激活剂、死亡细胞的成分、结晶体或聚集物等都可以激活NALP3。小白菊内酯能够强有力的抑制多种炎症蛋白，可直接抑制蛋白水解酶caspase-1的活性和NLRP3的三磷酸腺苷酶活性。研究证实，小白菊内酯通过烷化p20中关键半胱氨酸残基而抑制caspase-1，质谱法鉴定发现一个p20半胱氨酸残基的caspase-1上的半胱氨酸285活性中心被小白菊内酯修饰，类似推测，小白菊内酯对NLRP3依赖的三磷酸腺苷酶活性的抑制效应也可能是由于烷化作用所导致，并不依赖于NF-κB途径［1］。在活体外，小白菊内酯能够抑制IgE抗原诱导的肥大细胞脱颗粒，并独立于NF-κB途径，而没有观察到小白菊内酯对FcsRl介导的早期信号转导分子多种蛋白酪氨酸磷酸化有影响，包括p38，JNK1/2，ERK1/2，和 cPKCs，小白菊内酯直接干扰了肥大细胞的微导管的形成;在活体内，小白菊内酯能抑制IgE介导的被动皮肤过敏反应［2］。基于小白菊内酯干扰肥大细胞脱颗粒的生物特性，可能被用于研制有效的抗过敏药物。

2 抗炎

小白菊内酯通过细胞内机制抑制IkB蛋白磷酸化和NF-κB的激活起到抗炎作用，而小白菊内酯作为强有力的NF-κB抑制剂，其抑制NF-κB中IKK复合体的精确靶点目前文献报道尚不一致。在应用与小白菊内酯有亲和作用的试验研究中，鉴定IKKβ为其作用靶点［3］，而另有研究提示小白菊内酯并不直接作用于 IKKβ或 IKKα，而是NEMO［4］。用不同浓度的小白菊内酯直接加入细胞核提取物中并在室温下孵化1 h后用32P-寡核苷酸探针检测，显示在体外小白菊内酯不改变已激活的NF-κB结合DNA的能力，表明小白菊内酯只是阻止了NF-κB的活化，而不是阻止已激活的NF-κB结合 DNA的能力［5］。激活 NF-κB是血管损伤的一个重要步骤，对这一过程的药理学调节作用成为开展动脉粥样硬化新疗法的主要目标，在脂多糖 (LPS)刺激的血管平滑肌细胞和单核细胞，非毒性剂量的小白菊内酯能够抑制IkBa的降解，NF-κB的激活以及MCP-1的表达，而不抑制AP-1和MAP激酶［6］;在apoE小鼠，小白菊内酯能够通过NF-κB抑制延缓动脉粥样硬化损伤，减少损伤区域，改变斑块成分，而不影响细胞凋亡和氧化应激过程［6］。在心肌缺血再灌注损伤，小白菊内酯被证实通过选择性抑制IKK的激活和IkBa降解起到保护作用［7］。在滑液的成纤维细胞，小白菊内酯能够呈时间和剂量依赖的方式抑制IL-1和TNF-α诱导的细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达［8］。在鼠巨噬细胞株 (RAW 264.7)，小白菊内酯通过抑制MAP激酶途径抑制环加氧酶和前炎症细胞因子的表达［9］。在单核细胞 (THP-1)，小白菊内酯抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)诱导的iNOS的转录活性［10］。在原代培养的大鼠小胶质细胞，小白菊内酯通过抑制p42/44 MAP激酶激活和iNOS/NO合成降低LPS诱发的炎症反应［11］。小白菊内酯也能够抑制LPS诱导的人树突细胞 (抗原递呈细胞)p38 MAP激酶的激活［12］等，这都是由于小白菊内酯的抗炎特性。而在右旋糖酐硫酸酯钠诱导的鼠结肠炎的动物模型中，小白菊内酯能够抑制磷酸化NF-κB p65的表达，显著减少TNF-α和IL-1β的产生，下调髓过氧化物酶 (MPO)的活性，减轻组织损伤和疾病活动指数及组织学评分［13］。

3 诱导凋亡

常染色体隐性多囊肾病是由于编码跨膜受体样蛋白fibrocystin/polyductin(FC1)的PKHD1基因突变所致，缺乏FC1的肾脏细胞将会出现ERK1/2激酶活性下降，致凋亡蛋白p53上调和NF-κB激活，从而凋亡，小白菊内酯阻断IKK依赖的NF-κB的激活，减少缺乏FC1的肾脏细胞凋亡和致凋亡蛋白p53水平，为常染色体隐性多囊肾病的治疗开辟一个新的研究领域［14］。在人胰腺癌细胞株BxPC-3，经小白菊内酯处理后出现Bcl-2和前caspase-3蛋白下调及Bax和caspase-9蛋白上调，线粒体细胞色素C释放至胞浆，和转接分子Apaf-1结合，形成凋亡小体并激活caspase-9和caspase-3［15］。在肝细胞瘤细胞 (SH-J1)，小白菊内酯并不抑制Bcl-2或Bcl-X(L)蛋白，氧化应激与小白菊内酯诱导的凋亡有关，SH-J1对小白菊内酯敏感主要是由于多功能解毒酶谷胱甘肽S-转移酶的低水平表达［16］。另有研究表明，在小白菊内酯能够通过抑制信号转导子与转录激活子3(STAT3)激活，诱导死亡受体的表达使肝细胞癌细胞对TNF相关的凋亡诱导配体 (TRAIL)致敏，激活caspase-9和caspase-3，从而导致凋亡［17］。Hsp90抑制剂格尔德霉素具有诱导肿瘤细胞的凋亡的作用，小白菊内酯能够增强格尔德霉素对人卵巢癌上皮细胞株的凋亡效应，通过caspase-8激活和促凋亡BCL2蛋白家族的蛋白BID依赖途径以及线粒体介导的凋亡途径，导致caspase-9和 caspase-3激活［18］，小白菊内酯和格尔德霉素还通过增强活性氧簇的形成诱导线粒体失功和凋亡相关蛋白的激活［18］。小白菊内酯能够通过增强氧化应激诱导肿瘤细胞的凋亡［19］。在白血病细胞，MPO被认为在小白菊内酯诱导的细胞凋亡中起到关键作用［20］。小白菊内酯诱导凋亡与抑制 NF-κB［21］、激活 STAT3［17］、线粒体失功和活性氧簇 (ROS)增加［18-19］等有关。

4 氧化应激

4.1 抗氧化应激 血液透析患者有诸多生化、免疫和炎症改变，并增加心血管疾病的风险。这些紊乱可能来自患者尿毒症综合征本身，也可能是由于血液透析本身诱导的应激所致。应用脂多糖刺激外周血单核细胞释放模拟血液透析诱导的应激，小白菊内酯能够抑制TNFα、IL-1β、IL-6的分泌以及COX-2的激活，从而保护白细胞免受血液透析诱导的应激损伤，无明显毒副作用［22］。如果小白菊内酯的衍生物能够加入透析液中，透析时通过透析膜进入血液，保护白细胞免受透析诱导的损伤，将会出现保护血液透析氧化损伤的理想化合物。

4.2 增强氧化应激反应 研究发现，非毒性剂量 (≤5 μmol/L)小白菊内酯可显著地减少Jurkat T细胞的激活诱导性细胞死亡 (AICD)，小白菊内酯通过阻断 NF-κB与CD95L促进剂的结合而抑制CD95(APO-1/Fas)L的表达，保护CD95介导的活性T细胞的AICD，小白菊内酯这一作用过程对NF-κB的抑制具有相对的高度特异性，而不抑制JNK、p38和 AP-1［23］，而高浓度 (＞ 10 μmol/L)小白菊内酯诱导Jurkat T细胞的凋亡却独立于NF-κB途径，主要是抑制细胞周期G2/M停滞，不能保护T细胞的AICD［24］。低浓度的小白菊内酯能够通过阻止TCR信号途径减少氧化应激，在高浓度时却通过自身的氧化应激诱导活性氧导致氧化应激介导的Jurkat T细胞凋亡，增强了氧化应激，表明小白菊内酯对氧化应激有双向调控作用［24］，这一点对小白菊内酯的临床应用将会非常重要。小白菊内酯能够诱导氧化应激介导的前B细胞白血病细胞的凋亡［25］、通过增强氧化应激诱导肿瘤细胞的凋亡［19］等支持其通过氧化应激具有抗肿瘤作用。

5 抗肿瘤

在培养的JB6表皮细胞，损伤的AP-1、JNK、p38信号肽导致JB6细胞对中波紫外线 (UVB)诱导的凋亡致敏，通过致敏细胞的凋亡移除损伤的细胞意味着能够预防癌症的发生过程，而非毒性剂量的小白菊内酯明显抑制中波紫外线 (UVB)诱导的AP-1的DNA结合与转录活性，小白菊内酯和UVB对致敏细胞的凋亡有协同作用，并且小白菊内酯通过对AP-1和MAP激酶的抑制起到化学防癌的作用［26］。给予小白菊内酯预处理 HL-60细胞，则1，25-二羟基维生素D3呈时间和剂量依赖的方式增强HL-60细胞分化为单核细胞，小白菊内酯通过抑制NF-κB的结合活性显著增加HL-60细胞分化的程度，而不具有抑制NF-κB的倍半萜内酯化合物蛔蒿素不能增加HL-60细胞的分化;转染实验发现，小白菊内酯增强维生素D受体反应元件(VDRE)依赖的促进剂的活性，通过抑制NF-κB信号通路的激活剂TNF-α恢复1，25-二羟基维生素D3诱导的VDRE依赖的促进剂的活性［27］。小白菊内酯和其类似物LC-1能够单独或共同对造血细胞起抗肿瘤作用，包括有急性髓性白血病［28］、前B细胞型急淋和慢性淋巴细胞白细胞［29-30］。在不同的急性髓性白血病细胞株，小白菊内酯能够抑制组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 (HDACIs)介导的NF-κB激活和促进SAPK/cJNK激活和凋亡［28］。小白菊内酯和HDACIs的相互作用则分解IKK/Re1A介导的NF-κB激活［31］。小白菊内酯能够通过抑制核酸合成［32］、诱导线粒体失功［18］、诱导细胞周期停滞在S期或G2/M期［33-35］、破环细胞内钙平衡［36］、持续激活JNK通路［37］等起到抗肿瘤作用。小白菊内酯还通过IL-6家族途径阻断STAT3的磷酸化，通过对必需的SH基团的直接修饰抑制上游的JAK激酶［38］。小白菊内酯能够抑制微导管羧肽酶 (TCP)［39］，防止去络氨酸α-微管蛋白的蓄积作用［40-41］，从而抑制恶性肿瘤细胞的增生。

6 抗血小板作用

小白菊内酯在一些类型的癌细胞可以通过抑制NF-κB和诱导氧化应激来诱导凋亡、分化和增殖。有趣的是，这两种途径都与巨核细胞突变和血栓形成的最后阶段有关。研究发现，小白菊内酯通过抑制巨核细胞的NF-κB途径增强血小板产物可独立于其诱导的氧化应激反应，小白菊内酯在增强功能性血小板产物的同时减轻了不必要的血小板激活［42］，其他研究也提示小白菊内酯能够直接非依赖性地增强血小板产物［43］。在抗血小板药物方面，也需要一种药物在抗血小板的同时能够减少不必要的血小板激活，以此减轻炎症反应。小白菊内酯介导的其他的抗血小板机制包括花生四烯酸代谢的变化和与蛋白激酶C的相互作用［44-45］。

7 抗病毒

小白菊内酯具有抗病毒活性［46］。作为一种前驱化合物，小白菊内酯在半数有效浓度2.21 μmol/L时能够在亚基因组RNA复制子测定系统抗丙型肝炎病毒复制，一个成功的抗病毒治疗需要鸡尾酒添加疗法，在丙肝病毒复制子系统，联合干扰素-α后小白菊内酯表现出添加效应。并且结构类似于小白菊内酯的倍半萜内酯类化合物和一些小白菊内酯的合成品也在微克分子水平表现出抗丙肝病毒活性，构效关系显示，熔合等份α-次甲基-γ-内酯的萜类化合物骨架的立体排布产生最大的抗丙肝病毒活性［47］。

8 抑制原虫的生长

小白菊内酯能够抑制利什曼原虫和克氏锥虫的生长，并且能够使上鞭毛体的形态活动度发生改变。而杀锥虫药对氨甲酰甲胺苯胂酸钠联合1 μg/mL(4.0 μmol/L)小白菊内酯可以诱导克氏锥虫虫体圆绕和缩短，并且使浆膜的完整性丧失，浆膜形状和结构的改变可能是由于药物作用浆膜下的微导管所致［48］，进一步表明小白菊内酯和抗原虫药物有协同作用。

9 结语

综上所述，小白菊内酯具有多方面的药理作用，在诱导肿瘤细胞凋亡的同时对正常细胞没有损伤效应是小白菊内酯重要的有益的特性之一，小白菊内酯和其衍生物可被用作抗肿瘤药物。小白菊内酯与 NF-κB、STAT、ROS，TCP、HDACs以及其他酶类和转绿因子的确切作用机制仍有待进一步研究。

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